Come interpretare i test rapidi per il Covid: soluzioni semplici per problemi complicati e complessi.

Antonio V. Gaddi (^), Tommaso Diego Voci (°), Nedelcu Elena Roxana ($), Savo Maria Teresa (*), Michele Nichelatti (*), Fabio Capello (*), Antonio Cutruzzolà (^), Agostino Gnasso (+) e Maurizio Cipolla (^)

(°) ACSA Onlus (Roma, Torino)
(^) Comitato Scientifico Alpha Pharma e DigitCal (Catanzaro, Bologna)
($) University of Applied Sciences – Hochschule Bonn-Rhein-Sieg (Bonn)
(*) Società Italiana Salute Digitale e Telemedicina (Milano, Padova, Bologna)
(+) Università della Magna Grecia (Catanzaro)

1.0 Presupposti e Razionale

Non inganni il titolo, alcuni aspetti della diagnosi della Covid-19 e della identificazione del SARS-COV-2 sono complessi, ne conosciamo pochi aspetti; l’identificazione delle soluzioni spetta alle migliori strutture cliniche e scientifiche che abbiamo nel mondo. Ma molti  aspetti della gestione clinica della Covid-19 sono stati resi complicati da noi, non dal virus ! Per fortuna esistono soluzioni semplici. La situazione pandemica è molto grave. Dunque dette soluzioni vanno attuate al più presto.

In questo momento (Gennaio 2021) non esistono elementi per pensare che le vaccinazioni o interventi farmacologici possano impedire il reiterarsi della pandemia o la sua estensione, non solo nei paesi emergenti o a basso reddito, ma anche nei paesi industrializzati.

Le misure di lockdown (generalizzato, settoriale o strategico) appaiono come valida linea difensiva, ma determinano i noti effetti economici (e psicologici) sulla popolazione. Molti Stati le stanno adottando,  a fronte di variazioni del numero di contagiati o di indici approssimativi come R0 e Rt; il timore di una imminente ondata di ceppi virali più aggressivi (in termini di contagiosità o di fatalità) è all’ordine del giorno.

Alcuni  nuovi ceppi sono già emersi, ma gli esperti temono -giustamente- il fenomeno più noto e prevedibile del mondo, ovvero l’arrivo di raffiche pandemiche a breve distanza di tempo e con virus sempre “rinnovati”. Ciò in quanto il SARS-CoV-X (il 2 è ormai sorpassato, siamo in vista del 4.0…) ha una impressionante variabilità genetica e capacità adattativa anche con meccanismi poco noti e che sfuggono alle teorie classiche fin qui postulate sulla replicazione virale. Inoltre abbiamo dovuto constatare che le ondate pandemiche non hanno cicli lunghi (ad esempio quelli  circa-annuali o stagionali)  ma si susseguono a distanza di pochi mesi, con e senza i nuovi ceppi.

Il punto è dunque:

1. Studiare subito molto di più e molto meglio il nemico. Un recente articolo di BMC stigmatizza, dopo una attenta revisione dell’intera letteratura, la modestia dei risultati sperimentali ad oggi ottenuti e indica come la percentuale di articoli con dati sperimentali seri e attendibili sia molto bassa (8,7 %). Le restanti pubblicazioni contengono in larga parte parole al vento, per quanto apparentemente logiche,  pronunciate in buona fede da esperti del settore. E a  queste si aggiungono, in ragione di 100 a 1, le fake news o i pareri dei sedicenti esperti. Tutto ciò vanifica l’applicazione dei risultati dei pochi studi seri sulla Covid-19 (nome proprio di malattia).
2. Mantenere altissima la guardia su tutti i mezzi di difesa individuale che possono evitare il contagio e, forse, “attenuarne” gli effetti clinici in funzione della riduzione della carica virale o del potenziamento delle difese individuali. Su questi argomenti  -e su tutte le loro possibili declinazioni-  servono investimenti di ricerca per eliminare almeno le incognite maggiori.
3. Verificare con maggiore attenzione gli effetti nella popolazione delle misure preventive  combinate. Vi è qualche primo riferimento in letteratura, ma questo tipo di studi pone rilevanti problemi di metodo e richiederebbe da parte dei Governi una grande coerenza e una grande capacità di misurare in modo standardizzato qualcosa che non sia solo la RT-PCR (!)

In altri termini, oltre al distanziamento sociale e al lockdown, di cui non scriviamo in questa sede, ci si deve concentrare sul miglior sfruttamento possibile delle armi che oggi abbiamo e che hanno una utilità nella gestione della pandemia. Tra queste a) le difese individuale attraverso DPI come le mascherine, si auspica migliori di quelle poverissime[1] oggi in circolazione, b) i sistemi di ricambio o filtrazione dell’aria, c)  i mezzi diagnostici per (per uso individuale e per uso professionale) per identificare il virus.

Questo articolo propone alcune riflessioni su questo ultimo punto che a nostro avviso va coordinato con tutti gli altri.

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2.0 Qualche appunto sul Metodo e sulle Opportunità

2.1 – Opportunità: vi sono segnalazioni in letteratura  che indicano, da parte del cittadino, che la conoscenza del proprio stato di salute e sulla sua potenziale contagiosità ne modula i comportamenti in modo virtuoso e ha un effetto favorevole sulla riduzione del contagio. Infatti la CONOSCENZA è la condicio sine qua non affinché il cittadino regoli i propri comportamenti (tutti, inclusi quelli sul distanziamento) e quindi attui nel migliore dei modi tutte le misure preventive, di tutela di se stesso, della propria famiglia e del proprio ambiente lavorativo; e che lo faccia nei tempi giusti, ovvero quanto sa di essere contagioso…. Il cittadino disinformato e/o disorientato, suo malgrado, contribuirà al contagio.

Da parte dei Medici e del personale sanitario….  va da sé che l’ acquisizione in tempo reale di elementi diagnostici di basso costo e facilmente ripetibili costituisce una arma fondamentale sia nel momento preventivo (per proporre un isolamento, dare indicazioni sui  comportamenti, ecc.) sia in quello terapeutico e prognostico (terapie tempestive e quindi più efficaci).

2.2 – Tra opportunità e metodo: ”dunque” mettere in condizione tutta l’area sanitaria e i cittadini stessi di effettuare diagnosi tempestive è fondamentale, e lo è a prescindere da valutazioni -a volte cavillose- sulla sensibilità e specificità, precisione e accuratezze dei singoli strumenti. Infatti, tolti ovviamente device e test inaffidabili e falsanti (che non dovrebbero neppur essere in commercio), questi strumenti diagnostici devono concorrere alla diagnosi clinica (nel caso dei medici) o al primo orientamento diagnostico (negli altri casi); la diagnosi, in medicina, per definizione non è MAI affidato a un solo “numero” di laboratorio o a un solo test: si dovranno valutare tutti gli elementi che portino alla diagnosi di probabilità della Cavid-19.

2.3 – Metodo: da questo punto di vista, come analiticamente discusso in Int J Molecular Science (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32580529/) la strategia epidemiologica di controllo della pandemia  (gestita da specialisti e istituzioni che non hanno competenze cliniche dirette) non corrisponde con gli atti di prevenzione diagnosi precoce e cura dei singoli individui ammalati, ognuno con la sua individualità (che coinvolgere tutto, inclusa la resistenza la contagio, il tipo di decorso clinico, le reazioni psico-emotive e i comportamenti, ecc.). Questi atti sono di competenza dei Medici e dell’area sanitaria a livello territoriale, e in parte di competenza ospedaliera: gli ospedali infatti sono sottoposti a una enorme pressione per i casi che richiedono strutture a media e alta intensità di cura e sono oberati di lavoro. L’una strategia (epidemiologica) non è alternativa all’altra (clinica territoriale e in parte ospedaliera);  nessuna delle due è superiore all’altra. Ma è lecito aspettarsi risultati superiori dalla armonizzazione delle strategie e dalla conseguente armonizzazione di tutte le forze in campo. Il non averlo fatto rappresenta un gravissimo errore strategico di cui ancora paghiamo le conseguenze. La figura, pur modesta nella sua grafica anch’essa emergenziale, rappresenta questo concetto e evidenzia una plateale incongruenza nella attuale distribuzione delle forze (simboleggiata dai diversi colori che dovrebbero avere la stessa intensità nelle due metà del grafico, in alto costi e in basso benefici).

Tabella I:  sproporzione tra investimenti in risorse (economiche, amministrative, mediatiche, ecc.) e risultati potenziali nel combattimento della pandemia. Per strutture territoriali di assistenza (colonna 3) si fa riferimento a quel gigantesco esercito, inutilizzato -non del tutto omogeneo ma dall’alto potenziale di fuoco-  costituito dalle strutture ambulatoriali e laboratoristiche private, dai nostri fantastici Medici della Medicina Generale e Specialistica, dalla rete delle Farmacie, dagli informatori scientifici, da tutti i laureati di area sanitaria in particolare nelle fondamentali discipline infermieristiche, da strutture di volontariato e assistenza, dalla home medicine. Tutte queste forze potrebbero essere coordinate attraverso mezzi di eHealth e telemedicina (cfr. anche Gaddi a. et al. – ASCA Magazine, Aprile-Dicembre 2020)

Oggi gli anticorpi neutralizzanti vengono studiati solo documentando la sieroconversione (termine che assume una valenza particolare nel caso della HIV) ma dovrebbero essere misurati con i PRNT (plaque reduction neutralization test) o altri accertamenti non alla portata di tutti i laboratori se non in fase di studio. Si assume comunque che una “risposta anticorpale efficace” contro il SARS-CoV-2, si realizzi in pochi giorni (4-7)  con la produzione di IgM bloccanti efficaci, che restano l’anticorpo “superdifensivo” per alcune settimane, anche sei, con titoli tra 16 e 256 volte maggiori di quelli delle IgG. Queste, che compaiono a 10+ giorni dalla infezione si mantengono “neutralizzanti in modo efficace ed efficiente”, auspicabilmente, per svariati (alcuni?)  mesi.

Fenomeni come l’antibody-dependent enhancement (ADE) -che di fatto facilitano la penetrazione del virus nelle cellule- non sembrano frequenti nel caso della Covid-19, anche se sono stati descritti per la SARS e la MERS-CoV.

Tutte le considerazioni sopra esposte, per altro supportate da pochi dati sperimentali, valgono per il CoV-2-nativo ed è difficile prevedere cosa succederà con nuovi ceppi, e, in particolare, quando i nuovi ceppi contageranno persone vaccinate, parzialmente vaccinate e/o che hanno contratto in precedenza il SARS-CoV-2. Inoltre alcuni virologi ipotizzano che il main target degli studi attuali (scelto anche nel tentativo di produrre biofarmaci, ovvero il receptor binding domain della spyke protein) non sia quello “giusto” considerando che la proteina S rappresenta anche la “punta di diamante” del SARS-CoV-2 per l’altissima variabilità genetica (approfondimenti in bibliografia, in particolare Nature 2020).

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Comunque a oggi si può sostenere, con ragionevole approssimazione,  che i test sierologici rapidi misurino una risposta anticorpale efficace, che attesta la contratta infezione, risolvendo dunque problemi di diagnostica differenziale, e che documenta l’entità della risposta immunitaria individuale (in particolare nel caso dei test quantitativi).

I test sierologici, a differenza di quelli  antigenici, si positivizzano SOLO dopo che la risposta immunologica ha raggiunto i livelli soglia del test e non ha senso misurarne sensibilità e specificità prima di quel momento. I test antigenici invece saranno positivi o negativi a seconda delle modalità di prelievo (paziente e operatore dipendente), della fase della malattia e della localizzazione del virus. Sed caveat: questi assunti andranno dimostrati e ridimostrati via via che la il virus di modificherà in futuro.

Comunque mettere gli operatorie sanitari e i cittadini stessi in grado di effettuare diagnosi corrette è fondamentale, e lo è a prescindere da ragionamenti cavillosi sulle sensibilità e specificità,  precisioni e accuratezze dei singoli strumenti. Infatti, tolti ovviamente device e test inaffidabili e falsanti (che non dovrebbero neppur essere in commercio), questi strumenti diagnostici devono concorrere alla diagnosi clinica (nel caso dei medici) o al primo orientamento diagnostico (negli altri casi). Entrambi (sospetto diagnostico, diagnosi, ecc.) non sono MAI (leggasi: MAI) affidati a un solo test o a un “numero” scritto su un referto, ma sottintendono una valutazione di tutti gli elementi disponibili e del ragionamento clinico, per arrivare alla diagnosi non solo della Cavid-19, ma di tutte le malattie che entrano in diagnosi differenziale o che possono coesistere. Questa impostazione di metodo, come opportuno ribadire, deve affiancare, e anzi precedere, quella di studio e tracciamento dello specifico genoma virale a fini epidemiologici, di sanità pubblica e di ricerca.

3.0 Test sierologici o antigenici rapidi: sono in alternativa ?

Per una analisi di dettagli dei principi del metodo dei singoli test rinviamo alla letteratura citata. Per sintetizzare si possono distinguere oggi alcune macrocategorie di test:

1. test rapidi (risposta in minuti)
   • a. test  che richiedono la presenza di personale preparato (esempio per il tampone faringeo)
   • b. test eseguibili direttamente dal cittadino (come ad esempio quelli sulla saliva già in uso in Israele) che non richiedono manovre complesse per il prelievo dei campioni.
   • c. test rapidi o semirapidi che possono essere eseguiti con piccole apparecchiature ma non adatti all’uso at home o individuale (eseguibili in laboratori, farmacie, poliambulatori, ecc.)
2. test non rapidi, tradizionali, assimilabili alle comuni analisi di laboratorio, che richiedono procedure analitiche più complesse e attrezzature adeguate e competenze di alto livello. Tra questi vi sono test di riferimento assoluto, con procedure standardizzate a livello internazionale, adatti a finalità di ricerca epidemiologica e monitoraggio delle varianti del virus.

Usualmente ci si aspettano risultati superiori (dal punto di vista analitico) dai test sub (b) che quasi sempre forniscono dati quantitativi e non solo qualitativi o semiquantitativi come quelli delle altre categorie.

Attualmente ognuna delle categorie sopra indicate può essere suddivisa in due: test sierologici e test antigenici. In entrambi, e soprattutto in quella dei test antigenici, esistono numerosi target diversi per il laboratorio, ad esempio amplificando con la RT PCR gli acidi nucleici che codificano per la spike protein, la envelope protein, le polimerasi virali, la proteina N ecc.

Vi è una altra differenza di fondo, che il clinico dovrà considerare, ovvero che i test sierologici misurano ciò che fa l’organismo umano in risposta al virus, gli antigenici invece  cercano di identificare con maggiore o minore precisione il nemico per capire la contagiosità dell’individuo, che, con metodi di riferimenti, andrebbe in realtà sempre ricercata con i PRINT o altri test che identifichino quanti virus attivi e capaci di infettare sono emesse, e non solo quali antigeni sono presenti.

Come detto i test sierologici misurano la risposta anticorpale al virus e, solo indirettamente, possono dare una idea della contagiosità delle persone, desumibile dalla presenza di IgM (assumendo prudenzialmente che nelle prime fasi di malattia, in particolare se vi sono sintomi riferibili alle vie aeree, che vi sia una alta contagiosità). Questo tipo di valutazione di contagiosità spetta rigorosamente solo al medico che valuterà l’anamnesi, l’esposizione al rischio di contagio, tipo tempi e modalità di insorgenza dei sintomi, quadro clinico generale e/o presenza di malattie in grado di alterare la risposta immune.

Di massima, considerando la variabilità della risposta immunitaria a questo specifico virus, i risultati vanno interpretati con cautela e in funzione del tempo dal contagio, infatti risultano positivi solo quando la risposta anticorpale si è instaurata  (alcuni giorni, meglio se 7 o più) e la quantità di anticorpi ha superato la soglia di sensibilità del test.  L’uso come passaporto sanitario per identificare persone immuni al virus dovrà essere discusso in futuro in funzione soprattutto della presenza di nuovi ceppi virali resistenti alle IgG neutralizzanti delle pregresse infezioni e ad altri fattori

Attenzione: in caso di positività minima (minimo sviluppo del colore, colore ai limiti della visibilità) ma sulla linea di fede delle IgG oppure delle IgM, vanno considerati positivi.

I test sierologici hanno particolare valore e forza diagnostica quando appunto sono positivi, mentre la negatività, soprattutto in caso di esecuzione del test in fasi iniziali di malattia, non  esclude la diagnosi della Covid-19. Andrebbero comunque sempre eseguiti (in qualitativa o meglio in quantitativa) in tutti i casi in cui sia utile monitorare la risposta immunitaria individuale e in corso di studi epidemiologici sul virus (SARS-CoV-2  e altri), avendo la pazienza di ripeterli spesso per acquisire informazioni preziose per il futuro. Dal punto di vista clinico servono (se appropriatamente prescritti) per identificare soggetti con risposta immunitaria bassa o per verificare possibili nessi tra entità e tempi della risposta immunitaria risetto alla prognosi e/o al tipo di manifestazione clinica. C’è ancora molto da scoprire nel settore anche dal punto di vista clinico. Potranno avere un ruolo rilevante per le politiche vaccinali

In merito ai test antigenici rapidi, premesso che vi sono differenze abbastanza significative tra quelli di prima e di seconda generazione (essendo questi ultimi più affidabili, fino a raggiungere risultati simili a quelli della RT PCR)[2], va sottolineato che il rischio maggiore è nella falsa negatività sia in funzione della tipologia di antigene ricercato (argomento questo di competenza dei laboratoristi) sia in funzione della maggiore o minore difficoltà per ottenere il materiale biologico sufficiente. Da questo ultimo punto di vista test affidabili sulla saliva (quindi che non richiedono tamponi retrofaringei !) sono suggeribili, ad esempio come quelli già utilizzati in Israele.

Non essendo test alternativi (come qualcuno ritiene, forse spinto da ragioni di mercato o di competizione campanilistica) si può prospettarne la corretta prescrizione (e, nell’emergenza, l’autoprescrizione ma non l’auto-interpretazione) in funzione dello schema in Tabella II che sintetizza alcuni suggerimenti “logici” della prescrizione e propone di dividere i casi, in base ai sacri criteri della metodologia clinica e scientifica, in funzione dell’inception point (IP) della malattia di cui si vuole fare diagnosi.

L’IP può essere noto  o meno;  noto a) per presenza di sintomi tipici comparsi a un dato momento, o b) per esposizione certa (esempio contatto con malato senza uso di mascherine in una certa data), b) sospetto e probabile (ad esempio per esposizione professionale anche in condizioni di scarsa igiene o di assenza di DPI efficaci) o infine c) del tutto ignoto. Questo ultimo caso comprende ad esempio gli screening, o i cittadini che per ragioni varie vogliono “sapere” se sono malati o se hanno contratto il virus in passato. Attenzione: la tabella sottostante è fornita come esempio di ragionamento clinico e non contempla tutti i casi possibili.

Tabella II: confronta testo

La tabella III sintetizza viceversa i possibili e diversi usi dei test. Attenzione, va da se chela tabella è basata sul ragionamento clinico nel momento in cui si vede un malato e non su ragionamenti e su considerazioni, di discutibile valore, fatte a tavolino da persone irresponsabili (dico rispetto al singolo infermo). Pertanto la tabella vuole suggerire una linea prescrittiva e di ragionamento, che porterà a diagnosi quasi-di-certezza se i test sono positivi e congruenti con il quadro clinico, e che viceversa lascerà -in pochi casi- dubbi diagnostici, in particolare in caso di risultato negativo  ma non congruente con i sospetti del clinico. Tutto ciò fermo restando che i test -se in commercio- devono fornire indicazioni non equivoche in particolare con riferimento alla imbarazzante possibilità che diano risultati positivi (quindi che orientano verso la malattia) ma causati da altri patogeni per le possibili cross-reattività.

Tabella III: possibili settori di impego dei test sierologici (cfr. testo)

La tabella III fornisce una visione di insieme dei settori di impiego dei test e sottolinea cromaticamente (verde più intenso)  come i test siano opportuni e utili anche se prescritti assieme, nel giusto momento rispetto alla storia clinica del paziente (Tabella II). Va da sè che la doppia riga dei sierologici e degli antigenici (doppia per il riferimento a quelli qualitativi e quelli quantitativi) non vuole suggerire di prescriverli entrambi ma ne suggerisci il possibile uso più o meno appropriato ! Ad es. nel caso dei sierologici l’uso di quelli quantitativi  (più costosi e di meno facile attuazione) è fortemente suggerito quando utile ricostruire curve di andamento dei tassi anticorpali in funzione del tempo, come ad es. per ricerca o nel caso di monitoraggio di specifici malati.

4.0 Errori interpretativi, dubbi e fake news nella lettura e interpretazione dei test: come evitarli

Vengono segnalati da numerosi colleghi dell’area sanitaria (farmacisti, biotecnologi, sporadicamente medici) dubbi interpretativi qualora l’esito dei test sia diverso.

In alcuni casi i dubbi diagnostici sono leciti e opportuni, e vanno riferiti ai medici curanti. In altri casi i dubbi nascono dalla pretesa degli inesperti di interpretare i risultati dei singoli test come se rispondessero a una legge tutto o nulla o come se fossero, sa soli, diagnostici.

Altre volte i dubbi nascono per la pretesa di attribuire ad alcuni test di un valore assoluto e certificativo, che in realtà, nella pratica clinica attuale, nessun analita ha. Non esistono gold standard e la stessa RT-PCR (che è il più approfondito metodo disponibile per identificare il virus) prevede l’amplificazione del RNA virale e il suo intero sequenziamento (“gold”) o l’analisi di più geni, almeno quelli codificanti per le proteine E, N, S e per la RdRp (“silver”). Per i laboratori -anche di elevato livello qualitativo o di eccellenza, è difficoltoso sia il processo di manipolazione di campioni contenenti virus potenzialmente vitali, sia l’analisi -appunto in condizioni di sicurezza- dell’intero genoma virale e la caratterizzazione di tutte le sue proteine, che potrebbe rappresentare il riferimento assoluto (“platinum”!).

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Si diceva poco sopra che alcuni  sono portati a dare ai referti un significato assoluto, dicotomico (nero o bianco) e a contrapporre i diversi test tra loro come “giusti o sbagliati”. Questo è un atteggiamento fuorviante e, a sua volta, causa di errori.

Ad esempio, nel recente si è posto il caso di un paziente adulto che a circa 72 ore dall’esordio di sintomi (pochi ma compatibili con qualsiasi affezione rinofaringea) ha eseguito il tampone antigenico -risultato positivo – e quello sierologico – risultato negativo per le IgG. I test sono stati interpretati due volte da diverso personale, come “il tampone è un falso positivo, lei non ha nessuna malattia” e, poco dopo,  come “i test sierologici non servono a nulla ……. Ne ho già visti tanti sbagliati”. Entrambi le  interpretazioni sono errate, confondenti (disorientano il malato) e possono portare a rischio o danno grave al paziente e alla comunità. La verità è che il paziente aveva contratto la Covid-19, e solo se fosse stato “NemboKid” avrebbe potuto avere un alto titolo di IgG a 3-4 giorni dall’esordio. Dunque vale la pena studiare con attenzione la tabella sottostante (Tab IV), che consente a chiunque di interpretare i test, fermo restando che il ricorso al parere medico è sempre, sempre, sempre raccomandato.

La Tabella per altro prevede anche il caso, per completezza, in cui si effettuino due test di marche diverse ma della stessa categoria (esempio due test sierologici rapidi del produttore A e di quello B) per trarne conseguenze su quale sia il migliore dei due, o perché capita di fare un controllo occasionale o nella ricerca di una discutibile “second test – second opinion”. In caso di esiti divergenti non si deve necessariamente concludere che uno dei due test sbagli. Infatti per i sierologici il test eseguito prima (a meno distanza dall’inizio dei sintomi) ha maggiori probabilità di essere negativo (mentre il secondo ne ha meno); analogamente per un antigenico eseguito troppo presto, quando non vi è ancora avuta una localizzazione virale nelle vie aeree, oppure quando il virus si nasconde in uno dei repository naturali. Su questo aspetto i consigli sono a) lasciare agli esperti, attraverso protocolli scientifici, di definire e comparare la utilità di test di diversi produttori (che, se in commercio, per definizione dovrebbero dare risultati combacianti nel 90+ % dei casi) nonché b) di evitare accuratamente di confondere i cittadini con ragionamenti come quelli sopra indicati, o peggio di dare responsi oracolari approfittando del fatto che il cittadino non è competente sull’argomento. Nuovamente: è il Medico quello che può dare pareri ed è meglio rivolgersi a lui.

Tabella IV: Alcuni consigli di buonsenso nella interpretazione dei test. Invece di dare informazioni confondenti e creare insicurezza, chi commenta i test dovrebbe dare indicazioni conservative e prudenziali, ottemperando così al principio di massima beneficialità e minima maleficialità per l’individuo e per la collettività. La tabella evidenzia come, che pur esistendo anche veri errori analitici, in una larga maggiorana dei casi i test danno indicazioni veritiere e solo apparentemente discordanti, il cui significato il Medico deve saper cogliere nel contesto clinico. Per questa ragione si sono utilizzati i termini di probabile e possibile (e mai di CERTO), anche se in alcuni casi il probabile sottintende una p davvero elevata (>95%), che raramente si osserva in medicina. Nell’interpretare i dati si dovrà inoltre ragionare su quale antigene o anticorpo-anti-X venga misurato dai singoli test, in particolare in vista dei futuri test e da questo punto di vista sarebbe auspicabile maggiore trasparenza e chiarezza da parte dei produttori.

Altro errore frequente è quello di confondere: a) le implicazioni medico legali e cliniche della identificazione del virus ai fini giuridici o regolatori (anche nella applicazione dei numerosi e variabili DPCM) con b) gli obiettivi di cura, che, per definizione non solo riferiti al SARS-COV-2, e volendo neanche alla Covid-19 ma al malato, della cui prognosi il Medico, assieme a tutta la filiera della salute, è responsabile.

Del pari frequenti errori interpretativi derivanti dal peccato originale di voler semplificare a tutti i costi fenomeni complessi, seguendo una logica riduzionista esasperata, e a volte surrettiziamente giustificata dall’idea che altrimenti il paziente “non capirà”. I cittadini capiscono benissimo e sanno discernere facilmente tra un esito positivo, uno negativo e uno dubbio che merita un supplemento di indagine. Sanno che non esiste solo il bianco e il nero, come accennato poco sopra.

5.0 Sintesi conclusiva: e i vaccini ?

In questo momento il monitoraggio della risposta immunitaria ai vaccini, sulla cui adozione su larga scala in ambiente non sperimentale gravano elementi di incertezza – in particolare su quelli critici dal punto di vista di impatto, efficacia e di infettività e contagiosità di soggetti vaccinati verso soggetti non vaccinati e viceversa, anche tenendo conto delle varie sottopolazioni, è da considerare fondamentale. Tali indicatori per altro dovranno essere declinati su una matrice che tenga conto dei diversi vaccini impiegati; della rispettiva copertura sulle diverse varianti già presenti o che si svilupperanno; e sulla capacità di prevenire lo sviluppo di nuove varianti limitando la circolazione del virus nelle diverse popolazioni.

Servono per questo protocolli rigorosissimi di studio finalizzati a dare maggiori certezze ai vaccinati/andi e a chi si occupa e si occuperà di politiche sanitarie. Solo sulla base di questi dati, infatti, sarà possibile sviluppare strategie efficaci di vaccinazione che tengano conto dei tempi e delle risorse necessarie, e che siano capaci di adattarsi velocemente alle variazioni epidemiologiche della malattia.

Ulteriore criticità sarà costituita dalle varianti del Covid, non tanto quelle già presenti (SudAfrica, Brasile, UK ecc) quanto le numerose altre di cui è previsto l’arrivo: anche per questo va potenziata la ricerca e, in parallelo, vanno rideterminati tutti i parametri di efficienza diagnostica (test) e preventiva (vaccini) via via che si presenta -rispettivamente- una variante morfologicamente diversa per la proteina/gene target del test o una variate potenzialmente resistente al vaccino.

Questo richiede un particolare impegno da parte delle istituzioni pubbliche e degli enti di ricerca, che si assume, presume e auspica camminino a braccetto con le imprese che forniscono i test, in particolare quelle italiane ed europee, senza lasciare spazio (nessuno spazio !) a competizioni irregolari sul mercato. Si consideri, tra le tante argomentazioni logiche e scientifiche, che si dovranno tutelare adesso e per il futuro quelle imprese che sono in grado di produrre strumenti diagnostici, se mai creando anche occupazione. Gli aspetti iper-regolatori devono (=devono, leggasi devono) cedere il passo alla logica di ciò che è utile al Paese, ai Cittadini e al Personale sanitario. Cui servono strumenti (armi) che in futuro dovranno crescere in numero, in efficacia ed efficienza, ma che servono oggi !

Ciò non vuol dire adottare analiti mal studiati con la scusa del regime emergenziale, ma l’esatto contrario. Infatti fino ad oggi le dominanti che hanno condizionato la Sanità e la ricerca sono state:

1. l’adozione di provvedimenti legislativi per lo più emergenziali
2. la spinta -anche di governi- verso sperimentazioni superficiali, mal condotte o approssimative
3. l’incoraggiamento alla produzione di mezzi inidonei (si veda l’esempio del decreto fai da te sulle mascherine, e numerosi altri).
4. la distribuzione a pioggia di fondi per la ricerca e per le imprese senza un piano organico
5. la contemporanea emanazione di regolamenti e la definizione di norme burocratiche (sovranazionali, nazionali, regionali, provinciali, comunali, aziendali, individuali e finanche tissutali……) che hanno costituito altrettanti “lacci e lacciuoli” per chi si proponeva di avviare (finalmente) protocolli di R&D per migliorare gli strumenti anticovid. Non così in altri stati !

Unire le forze sul territorio, tutte. Creare sinergie e non giocare a guardie e ladri tra istituzioni e imprese. Riteniamo che l’Italia possa dare, ovviando agli errori sopra indicati, il contributo fondamentale nella guerra contro il Covid.

Dunque: guardare avanti, se mai dopo essersi passati sugli occhi un poco di acqua fresca, o, a Dio piacendo, di saliva mista e polvere.

6.0 Alcune letture

Alter G, Seder R. The Power of Antibody-Based Surveillance. N Engl J Med. 2020.

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Gaddi AV, Capello F, Aluigi L, Antignani PL, Callegaro A, Casu G, et al. The Strategic Alliance between Clinical and Molecular Science in the War against SARS-CoV-2, with the Rapid-Diagnostics Test as an Indispensable Weapon for Front Line Doctors. International Journal of Molecular Cciences. 2020;21(12).

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[1] Mascherine inefficaci o male utilizzate. Questo problema -con ritardo colpevole se non doloso-  viene segnalato solo ora alla popolazione, e per di più ad opera dei Media e non delle Istituzioni. Il problema era stato segnalato con chiarezza su queste pagine e in letteratura molti mesi fa. Incredibile.

[2] “Aggiornamento della definizione di caso di COVID e strategie di testing”, documento dell’Istituto Superiore di Sanità (12/2020) a firma del Dr G. Rezza.