Il nuovo ruolo della TC coronarica nella cardiopatia ischemica: da gatekeeper a one-stop-shop?

Le patologie cardiovascolari rappresentano la causa più comune di morbidità e mortalità nella popolazione dei Paesi occidentali e tra queste la cardiopatia ischemica è attualmente la prima causa di morte. Per avere un’idea delle dimensioni della problematica consideriamo alcuni dati epidemiologici relativi agli Stati Uniti [Writing Group Members, Mozaffarian D, Circulation (2016) 133(4):e38–360]: la prevalenza della cardiopatia ischemica nel triennio 2009-2012 è risultata del 6,2% negli adulti con età ≥ 20 anni, pari a 15,5 milioni di persone, con una prevalenza del 7,6% negli uomini e del 5% nelle donne. Sempre nello stesso triennio la prevalenza di infarto miocardico è stata del 2,8% negli adulti con età ≥ 20 anni (4% negli uomini, 1,8% nelle donne). Nel 2013 si sono verficati oltre 660000 nuovi casi di infarto del miocardio (1 ogni 34 secondi), con 370213 decessi (1 ogni minuto e 24 secondi): nello stesso anno un decesso ogni 7 è stato causato da eventi coronarici.

Nel 2010 sempre negli Stati Uniti sono state eseguite 1029000 procedure di cateterismo cardiaco, 954000 procedure di rivascolarizzazione percutanea e 397000 interventi di bypass coronarico. Le proiezioni mostrano un incremento della prevalenza della malattia coronarica sino al 18% entro il 2030. Questi pochi numeri testimoniano pertanto l’impatto medico-sanitario che ha oggi la patologia coronarica nel mondo Occidentale.

Il progressivo incremento del numero di pazienti con malattia aterosclerotica coronarica è pertanto un fenomeno di grande rilevanza clinica che ha inevitabilmente profonde ripercussioni anche dal punto di vista economico/finanziario: i costi diretti e indiretti stimati per le patologie cardiovascolari relativi agli anni 2011 e 2012 sono stati pari a 207,3 miliardi di dollari (spessa annua). L’infarto (11,5 miliardi $) e la malattia coronarica (10,4 mliardi $) sono state due delle dieci diagnosi di dimissione ospedaliera che hanno maggiormente influito nella spesa sanitaria nel 2011. Le proiezioni da qui al 2030 identificano un incremento dell’impatto economico sanitario legato alla cardiopatia ischemica di circa il 100%.

È facile perciò comprendere come l’identificazione, la stratificazione e la corretta gestione terapeutica del Paziente con malattia coronarica rappresenti un aspetto cruciale. In tale contesto, un test diagnostico ideale dovrebbe pertanto fornire sia la corretta diagnosi, sia le informazioni necessarie a pianificare un’appropriata gestione terapeutica.

A differenza del paziente con sindrome coronarica acuta in cui i recenti progressi hanno permesso di ottimizzare una diagnosi precoce e una corretta gestione terapeutica con un impatto rilevante sulla prognosi del Paziente, le attuali strategie diagnostiche e terapeutiche nel “management” dell’angina stabile hanno prodotto risultati che lasciano ancora incertezze sul corretto approccio gestionale: chi deve essere sottoposto a test diagnostici aggiuntivi? Chi può giovarsi di un approccio conservativo e chi deve essere indirizzato ad un approfondimento diagnostico di tipo invasivo?

Il processo diagnostico che si è delineato negli scorsi decenni si è sostanzialmente focalizzato su due approcci distinti ma complementari: da una parte la valutazione di tipo prettamente anatomico ossia l’identificazione e la quantificazione della stenosi coronarica, dall’altra parte l’osservazione delle conseguenze dell’ostruzione vascolare stessa, ossia la dimostrazione dell’ischemia miocardica inducibile.

La diagnosi della cardiopatia ischemica è ancora oggi principalmente legata ad un’accurata valutazione clinica del Paziente, al fine di identificare e stratificare la probabilità di patologia coronarica, oltre ad una serie di esami clinici cardiologici, in particolare i test funzionali non invasivi quali l’ECG da sforzo,  l’ecocardiografia da stress, la scintigrafia miocardica perfusionale, la risonanza magnetica cardiaca da stress, e l’imaging anatomico, ossia l’esame coronarografico. L’angiografia coronarica è considerata attualmente il gold standard per la diagnosi di malattia ostruttiva coronarica, ma è una tecnica costosa e non è scevra di rischi ed inoltre, in assenza di un’adeguata selezione dei pazienti, si è dimostrata una procedura dal basso rendimento diagnostico [Patel MR, N Engl J Med 2010;362:886–95]. Si è andato progressivamente ampliando di conseguenza l’impiego di metodiche diagnostiche non invasive come test preliminari all’angiografia nei pazienti con angina stabile.

L’Imaging Coronarico mediante Tomografia Computerizzata

A partire dalla sua introduzione in ambito clinico a cavallo degli anni 90-2000 [McCollough CH, Medical Physics. 1999 – Achenbach S, Circulation. 2000], la Tomografia Computerizzata (TC) si è progressivamente affermata come modalità diagnostica non invasiva alternativa agli studi di tipo funzionale nella valutazione della malattia coronarica. Tale metodica ha rivoluzionato il concetto di imaging anatomico del circolo coronarico rispetto alla coronarografia, la quale fornisce esclusivamente una rappresentazione bidimensionale di tipo luminografico dell’albero coronarico, dando quindi una dimostrazione indiretta della malattia aterosclerotica. Al contrario la TC, sin dall’introduzione degli scanner a 64 strati, ha dimostrato di poter fornire un’adeguata visualizzazione non solo del lume delle arterie coronarie epicardiche ma anche della placca ateromasica sia in termini quantitativi che qualitativi (volume, morfologia e composizione della placca).

In virtù della sua elevata sensibilità e del suo valore predittivo negativo, questa tecnica si è inizialmente affermata come metodica alternativa di secondo livello nella valutazione del paziente sintomatico con sospetta malattia coronarica e probabilità bassa-intermedia di malattia [Fihn SD, J Am Coll Cardiol 2012;60:e44-164 – Montalescot G, Eur Heart J 2013;34:2949-3003]. Numerosi studi infatti hanno sottolineato le potenzialità della TC in termini di capacità di escludere la malattia coronarica, offrendo tuttavia risultati variabili in termini di specificità e valore predittivo positivo, limitando pertanto la performance diagnostica della metodica [Budoff MJ, J Am Coll Cardiol 2008;52:1724-32 – Marano R, Eur Radiol 2009;19:1114-23].

Le potenzialità della TC sono state confermate ad esempio nello studio prospettico multicentrico EVINCI in cui sono stati arruolati 475 pazienti con angina stabile e probabilità pre-test di malattia intermedia, sottoposti a studio TC e a uno o più test funzionali di tipo perfusionale (SPECT o PET) o mirati all’identificazione di anomalie della cinetica parietale (ecostress e risonanza magnetica cardiaca). Lo studio ha dimostrato che la prevalenza di malattia coronarica significativa è molto inferiore a quella predetta (29%) e che la TC coronarica dimostra rispetto alle altre metodiche una maggiore accuratezza diagnostica in questa tipologia di popolazione con una specificità e sensibilità rispettivamente del 92% e 91%.

In altri studi al contrario sono emersi i limiti intrinseci di questa metodica: lo studio multicentrico CorE-64 ha dimostrato la minore performance diagnostica della TC in presenza di severa coronaropatia calcifica, con un’area sotto la curva (AUC) sensibilmente inferiore nel gruppo di Pazienti con calcium score ≥ 600 (AUC 0,81 vs 0,93), dimostrando allo stesso tempo un decremento del valore predittivo negativo in presenza di calcificazioni coronariche (NPV da 0,93 a 0,75 rispettivamente in presenza di un calcium score < o ≥ 100) [Arbab-Zadeh A, J Am Coll Cardiol 2012;59:379-87].

In una recente metanalisi Pontone G. e coll. hanno confermato l’elevata sensibilità della TC (88%) rispetto alle altre metodiche diagnostiche non invasive dimostrando la sua capacità di escludere la malattia coronarica, identificando in tal modo i pazienti che non necessitano di ulteriori test diagnostici (the best ruler-out), confermando tuttavia la scarsa specificità della metodica (64%) [Pontone G Int J Cardiol. 2020 Feb 1;300:276-281].

Nella scelta di un determinato approccio diagnostico bisogna tenere conto non solo del livello di accuratezza diagnostica di una metodica ma considerare anche l’impatto di quella determinata strategia sulla prognosi del Paziente. Sono principalmente due gli studi che, a tal proposito, hanno valutato gli effetti sull’outcome del Paziente di una strategia diagnostica basata sull’imaging TC. Il trial multicentrico PROMISE (Prospective Multicenter Imaging Study for Evaluation of Chest Pain) ha randomizzato 10003 Pazienti sintomatici in due gruppi valutati rispettivamente con test funzionale (prevalentemente imaging nucleare oppure ecostress/ECG da sforzo) o studio TC, con un follow-up medio di 25 mesi. I risultati dello studio non hanno evidenziato differenze statisticamente significative in termini di outcome clinico con un’incidenza degli end-point primari sostanzialmente sovrapponibile tra i pazienti del gruppo TC e quelli sottoposti a test funzionali (rispettivamente 3.3% vs. 3.0%, P = 0.75), mostrando quindi una sostanziale equivalenza in termini prognostici tra le due strategie diagnostiche [Douglas PS, N Engl J Med 2015]. 

Lo studio SCOT-HEART (Scottish Computed Tomography of the Heart) ha arruolato 4146 soggetti sintomatici con sospetta malattia coronarica, suddivisi in due gruppi: un primo gruppo di individui sottoposto a gestione clinica secondo la pratica corrente (standard care) con esecuzione di stress-ECG nel 85% o Eco-stress nel 9% dei casi, un secondo gruppo sottoposto a gestione clinica standard + TC coronarica.

La TC ha consentito la riclassificazione delle diagnosi di malattia coronarica nel 27% e di angina dovuta a coronaropatia nel 23% rispetto all’1% di entrambe osservato nel gruppo standard care (end-point primario). Questa riclassificazione ha avuto importanti ripercussioni nella successiva gestione clinica. Infatti, nel gruppo TC oltre ad osservare un aumento di cancellazione di ulteriori accertamenti non invasivi di II livello (15% vs 1%) ed un aumento delle angiografie coronariche, risultava significativamente aumentata anche la prescrizione di terapie di prevenzione (18 vs 4%) e di farmaci anti-anginosi (9 vs 1%).

Nel follow-up a 5 anni l’analisi degli end-point secondari ha mostrato una differenza statisticamente significativa in termini di incidenza di infarto miocardico e morte per malattia coronarica a favore del gruppo TC (2,3% vs 3,9%, p = 0,004), un beneficio raggiunto senza un incremento del numero di procedure di coronarografia invasiva e interventi di rivascolarizzazione coronarica che è risultato sovrapponibile tra i due gruppi [SCOT-HEART Investigators. Lancet 2015. – D.E. Newby. N Engl J Med 2018].

Gli indubbi vantaggi offerti dalla valutazione non invasiva dell’anatomia coronarica mediante TC sono stati anche favoriti dai notevoli progressi tecnologici che hanno portato a una drastica riduzione della dose radiante erogata al Paziente, con valori che fino a pochi anni fa, utilizzando scanner di generazioni precedenti, erano paragonabili agli studi di medicina nucleare e di angiografia diagnostica invasiva (sino a 10-15 mSv), mentre attualmente si attestano su valori medi di 3-5 mSv grazie soprattutto all’utilizzo di protocolli di scansione a basso kilovoltaggio di tipo prospettico con modulazione cardio-sincronizzata della corrente erogata e con l’ausilio di algoritmi iterativi per la ricostruzione delle immagini [Stocker, T. J. et al. Eur. Heart J., 1–9 (2018)].

La diffusione della tomografia computerizzata nella diagnostica non invasiva della cardiopatia ischemica si è rivelata vantaggiosa anche in termini di rapporto costo-efficacia se confrontata con le altre metodiche diagnostiche, come documentato ad esempio in un interessante studio di Genders e coll. in cui è stato sviluppato un modello simulativo di percorso diagnostico-terapeutico nel paziente di 60 anni con rischio intermedio di cardiopatia ischemica, confrontando il rapporto costo-efficacia di diverse metodiche diagnostiche non invasive nel contesto di tre differenti sistemi sanitari (Inghilterra, Olanda e Stati Uniti) e promuovendo di fatto la TC coronarica come strategia più efficace e sostenibile per la valutazione iniziale di questa tipologia di Pazienti prima di qualunque ulteriore indagine di tipo funzionale [Genders TS, Ann Intern Med. 2015].

Il progressivo incremento delle evidenze scientifiche ha determinato l’inserimento della TC coronarica nell’aggiornamento delle linee guida NICE del 2016 (National Institute for Health and Care Excellence) come indagine di primo livello nella valutazione del paziente con dolore toracico o anche in assenza di dolore toracico non anginoso se presenti anomalie elettrocardiografiche suggestive di cardiopatia ischemica, indipendentemente dalla probabilità pre-test di coronaropatia, abbandonando di fatto il modello basato sulla probabilità pre-test di malattia e prefigurando quindi un sistema gestionale di tipo dicotomico in cui la TC coronarica agisca come “gatekeeper”, ossia come sistema di controllo e selezione dei pazienti da inviare allo studio coronarografico, ricorrendo eventualmente in seconda istanza a metodiche di imaging funzionale qualora la TC fornisca risultati incerti/non diagnostici [NICE…].

Il trial CONSERVE, con l’obiettivo di analizzare appunto il ruolo della TC coronarica come filtro alla coronarografia invasiva, ha arruolato oltre 1600 Pazienti con sospetta coronaropatia ostruttiva randomizzati rispettivamente a studio angiografico diretto, sulla base della sola indicazione clinica, o a coronarografia selettiva dopo valutazione preliminare mediante tomografia computerizzata. I risultati dello studio hanno mostrato l’attendibilità di questa strategia diagnostica che rende più selettivo ed efficiente la selezione del Paziente che necessita di approfondimento invasivo. In particolare, nel gruppo TC solo il 23% dei soggetti sono stati successivamente inviati a coronarografia, con un tasso di rivascolarizzazione minore (13% vs 18%, p < 0,001) e una percentuale nettamente inferiore di esami invasivi negativi per patologia coronarica rispetto al gruppo sottoposto ad angiografia diretta (24,6 vs 61,1, p < 0,001), con un tasso di eventi cardiovascolari maggiori ad un anno sovrapponibile tra i due gruppi (4,6%) [Chang HJ, JACC Cardiovasc Imaging 2019].

Anche nelle ultime linee guida pubblicate nel 2019 della Società Europea di Cardiologia relative alla diagnosi e gestione delle cosiddette “Sindromi Coronariche Croniche” la TC è stata inserita insieme ai test funzionali tra le metodiche non invasive di primo livello nella diagnosi di malattia coronarica (raccomandazione di classe IB), sottolineando comunque che la scelta del test più appropriato deve essere effettuata sempre in base alla probabilità pre-test di malattia, all’expertise locale e alle caratteristiche del Paziente, controindicando quindi l’uso della TC negli individui non collaboranti o in presenza di nota coronaropatia calcifica, aritmia cardiaca, obesità severa e in tutte quelle condizioni che possono potenzialmente compromettere in maniera significativa la qualità dell’esame [Juhani Knuuti, European Heart Journal 2020].

Le Nuove Frontiere: Stress CTP e FFR_CT

Come abbiamo sottolineato in precedenza la TC, a fronte di un’elevata sensibilità, possiede determinati limiti in termini di specificità e valore predittivo positivo. Di conseguenza tale metodica possiede chiari limiti rispetto ai test funzionali nel discriminare la capacità di stenosi di grado intermedio (riduzione di calibro 50-70%) di indurre ischemia miocardica, premessa fondamentale per una corretta gestione terapeutica. È logico pensare perciò che in linea teorica la strategia più efficace per la gestione del paziente con sospetta malattia coronarica è quella in grado di unire informazioni di tipo funzionale al dato anatomico.

Negli ultimi anni due nuove tecniche in grado di incrementare la performance diagnostica della TC coronarica hanno acquisito un crescente interesse nella comunità scientifica, ottenendo risultati convincenti in numerosi studi prospettici multicentrici recentemente pubblicati: la perfusione miocardica da stress mediante tomografia computerizzata (stress CTP) e la riserva frazionale di flusso derivata dalla TC (FFR_CT).

La perfusione miocardica da stress mediante tomografia computerizzata (stress CTP) sfrutta lo stesso presupposto fisiopatologico degli altri test funzionali di perfusione.  La funzione miocardica è strettamente dipendente da un metabolismo di tipo aerobico. In condizioni di riposo i cardiomiociti consumano approssimativamente l’80% dell’ ossigeno estratto del flusso coronarico (CBF) [Dunker DJ, Physiol Rev 2008]. In condizioni di maggiore richiesta di ossigeno è necessario un incremento del flusso ematico che è strettamente dipendente dal gradiente pressorio attraverso il circolo coronarico (arterie epicardiche – microcircolo – sistema venoso coronarico) il quale, negli individui sani, si mantiene sostanzialmente costante attraverso un sistema di autoregolazione delle resistenze vascolari che garantisce sempre una perfusione adeguata al fabbisogno metabolico cellulare.  Nel caso di una riduzione di calibro > 50% di un vaso coronarico epicardico si genera una resistenza aggiuntiva che non permette al sistema di autoregolazione di garantire una perfusione adeguata nelle condizioni di iperemia massimale indotta da stress fisico e farmacologico [Gould KL, J Am Coll Cardiol 1990]. Tutto ciò si traduce in una riduzione della riserva di flusso coronarico (RFC) che, è bene ricordare, dipende sia dal flusso ematico attraverso i rami epicardici che dal flusso attraverso il microcircolo intramiocardico [Uren NG, N Engl JMed 1994].

Gli studi di perfusione miocardica da stress mediante TC vengono comunemente effettuati tramite uno stress di tipo farmacologico tramite infusione endovenosa continua di Adenosina, farmaco vasodilatatore che induce uno stato di iperemia determinando, attraverso un meccanismo di furto, ipoperfusione dei territori miocardici irrorati da vasi coronarici stenotici. I difetti di perfusione vengono mostrati in TC come aree di ridotta densità a distribuzione subendocardica/transmurale durante il “primo passaggio” del mezzo di contrasto nel letto vascolare coronarico.

I primi studi che hanno indagato la perfusione miocardica mediante tomografia computerizzata hanno mostrato risultati incoraggianti nonostante fossero gravati dai limiti tecnici imposti dagli scanner di vecchia generazione: la ridotta risoluzione temporale rappresentava sicuramente un’ostacolo durante l’incremento della frequenza cardiaca indotta dallo stress farmacologico, che esponeva al rischio di artefatti da movimento cardiaco. Anche le dimensioni del pannello di detettori erano un fattore limitante in quanto con gli scanner a 64 strati (ampiezza del pannello di detettori di 4 cm) era necessario acquisire l’intero volume del cuore durante più battiti cardiaci, generando risultati falsamente positivi dati da differenti valori di attenuazione del miocardio dovuti ai differenti momenti in cui vengono acquisite le immagini. I tempi di scansione prolungati avevano inoltre un impatto negativo in termini dosimetrici poichè determinavano un’esposizione eccessiva del Paziente alle radiazioni ionizzanti (sino a 13-15mSv) [Cury RC, J Cardiovasc Comput Tomogr 2011 – Georce RT, Circ Cardiovasc Imaging. 2009]. Grazie ai recenti progressi tecnologici, gli scanner TC di ultima generazione permettono di eseguire accurati studi di perfusione anche in un solo battito cardiaco, grazie a un’elevata risoluzione spazio-temporale e alla capacità di ottenere immagini dell’intero volume del cuore con una singola rotazione del sistema tubo radiogeno-detettori.

Esistono due modalità di esecuzione dell’esame: l’acquisizione di tipo statico e di tipo dinamico. Il protocollo statico prevede l’acquisizione di un singolo gruppo di immagini durante il primo passaggio del mezzo di contrasto nel letto vascolare coronarico. L’analisi può essere effettuata mediante una semplice valutazione qualitativa confrontando i valori di attenuazione dell’area ipoperfusa con il miocardio di un territorio normoperfuso (un tipo di valutazione comunque infuenzata dall’esperienza dell’operatore), oppure con un’analisi semiquantitativa data dal rapporto dei valori di densità tra la regione subendocardica e subepicardica dello stesso segmento miocardico (transmural perfusion ratio – TPR). Con gli scanner di ultima generazione tuttavia, quest’ultimo tipo di analisi non ha mostrato maggior accuratezza diagnostica rispetto all’analisi qualitativa [Pontone G, Eur Heart J Cardiovasc Imaging. 2018].

Il protocollo di studio perfusionale di tipo dinamico prevede l’acquisizione di multipli consecutivi gruppi di immagini durante le fasi di “wash-in”, picco di opacizzazione e wash-out del mezzo di contrasto. L’analisi della variazione dei parametri di densità del miocardio attraverso specifici modelli matematici di deconvoluzione permette di ottenere la quantificazione della perfusione miocardica mediante valori del Myocardial Blood Volume (MBV – ml/100g di tessuto miocardico) e Myocardial Blood Flow (MBF – ml/100 g/min), fornendo quindi dei parametri emodinamici meno operatore-dipendente e più riproducibili, in maniera analoga agli studi perfusione miocardica mediante tomografia ad emissioni di positroni (PET) [Baggiano A. G Ital Cardiol 2019].

Una metanalisi che include 1188 pazienti in 19 studi ha mostrato che la perfusione TC con protocollo statico nella valutazione del paziente con sospetta malattia coronarica offre risultati sovrapponibili alla tomoscintigrafia miocardica e alla risonanza magnetica con valori di sensibilità e specificità rispettivamente del 85% e 81%. Utilizzando come standard di riferimento la coronarografia associata a SPECT o FFR, l’associazione TC coronarica + CTP rispetto alla sola TC incrementa sensibilmente la specificità dal 62% al 84%, senza inficiare tuttavia la sensibilità della metodica [Sørgaard M. H., JCCT 2016].

In un recente studio multicentrico la TC perfusionale con utilizzo di Regadenoson (molecola alternativa all’adenosina caratterizzata da un profilo farmacologico più sicuro con minor incidenza di effetti collaterali, ma più costosa) ha dimostrato di migliorare l’accuratezza diagnostica della TC coronarica dal 69% al 85%, riducendo in particolare il numero di falsi positivi dell’esclusiva valutazione anatomica mediante TC [Cury RC, JCCT 2015].

Le esperienze più recenti hanno dimostrato non solo la possibilità di ottenere un netto incremento della performance diagnostica della TC aggiungendo la perfusione TC statica, ma anche una riduzione sensibile della dose radiante erogata al Paziente rispetto alle precedenti esperienze con questa metodica (dose complessiva TC rest + TC stress < 6 mSv)  [Pontone G, JACC Cardiovasc Imaging. 2019].

In maniera analoga alla perfusione TC statica, numerosi studi hanno certificato che l’aggiunta della CTP dinamica offre indubbi vantaggi in termini di accuratezze diagnostica rispetto alla sola valutazione anatomica, in particolare in presenza di stenosi coronariche di grado intermedio [Bamberg F, JACC: Cardiovascular Imaging. 2014 – Rossi A, European Heart Journal of Cardiovascular Imaging. 2014]. Inoltretale metodica, fornendo una quantificazione del flusso miocardico, permette di identificare eventuali riduzioni della perfusione globale come nei casi di malattia coronarica multivasale, che possono eventualmente non essere identificati negli studi di tipo statico [Meinel F. G., American Journal of Roentgenology. 2014].

Questa modalità permette inoltre di quantificare il valore assoluto di riserva di flusso coronarico (CFR) calcolata come rapporto tra il valore di MBF in condizioni di iperemia e a riposo, mostrando un’elevata correlazione con i valori forniti dalla SPECT [Marini C., Journal of Nuclear Cardiology 2017], configurandosi pertanto come una promettente modalità di valutazione della disfunzione del microcircolo.  

Nonostante le potenzialità di questa nuova metodica, la necessità di numerose scansioni espone tuttavia il Paziente ad una dose più elevata di radiazioni ionizzanti rispetto alla perfusione statica, con valori medi di dose effettiva di 9 mSv, paragonabili all’imaging di perfusione nucleare [Danad I, European Heart Journal—Cardiovascular Imaging. 2016].

La fractional flow reserve nasce come metodica invasiva per la valutazione funzionale delle stenosi coronariche, in grado quindi di evitare l’esecuzione di ulteriori test necessari per la ricerca di ischemia miocardica/ridotta riserva coronarica. La valutazione della “criticità” di una stenosi, aspetto sicuramente secondario nell’ambito delle sindromi coronariche acute, riveste al contrario una ruolo assolutamente di primaria importanza nella pianificazione di una procedura di rivascolarizzazione miocardica nel paziente con coronaropatia stabile.

L’FFR non è altro che il rapporto tra la pressione media a valle di una stenosi e la pressione media a monte della stessa misurate in condizioni di iperemia massimale. Valori < 1 indicano la presenza di una stenosi vascolare determinante un gradiente pressorio.  Sono il DEFER, il FAME 1 e il FAME 2 i principali trial che hanno convalidato su larga scala l’uso clinico della fractional flow reserve, dimostrando che la procedura coronarica percutanea FFR-guidata delle stenosi coronariche emodinamicamente significative (FFR ≤ 0,80) migliora la prognosi dei pazienti con cardiopatia ischemica stabile [Pijls NH, J Am Coll Cardiol 2007 – Tonino PA, N Engl J Med 2009 – De Bruyne B, N Engl J Med 2012].

La tecnica dell’FFR_CT consente di ottenere i dati relativi alla riserva frazionale di flusso a livello di tutto i vettori arteriosi epicardici tramite un’elaborazione delle immagini TC acquisite in condizioni di riposo, senza la necessità di effettuare l’esame durante stress di tipo farmacologico. Il post-processing del dataset di immagini TC avviene tramite l’applicazione di algoritmi complessi di fluidodinamica in grado di simulare il flusso coronarico e le resistenze vascolari in uno stato di iperemia massimale [Baggiano A. G Ital Cardiol 2019]. Attualmente l’unico software riconosciuto per uso clinico in grado di calcolare la riserva frazionale di flusso derivata dalla TC è di proprietà dell’azienda statunitense Heartflow. È con esso che sono stati effettuati i principali studi che hanno validato l’uso di questo metodica innovativa: a partire dal trial DISCOVER-FLOW e in altri grandi studi multicentrici pubblicati successivamente (DeFACTO, NXT), è emersa l’elevata accuratezza diagnostica del FFR_CT nel discriminare stenosi coronariche emodinamicamente significative, considerando l’FFR invasiva come standard di riferimento, dimostrando come l’approccio combinato TC + FFR_CT fosse una migliore performance diagnostica in termini di specificità e valore predittivo positivo rispetto alla sola TC, riducendo sensibilmente il numero di falsi positivi [Koo BK, J Am Coll Cardiol 2011 – Min JK, JAMA 2012 – Norgaard BL, J Am Coll Cardiol 2014].

Nello studio PLATFORM (Prospective LongitudinAl Trial of FFR CT: Outcome and Resource Impacts) in cui  sono stati arruolati 584 Pazienti con sospetta CAD, randomizzati a strategia diagnostica mediante TC + FFR_CT o a strategia convenzionale, i risultati hanno mostrato che l’utilizzo dell’FFR_CT  ha permesso di cancellare ben il 61% delle coronarografie previste e di ridurre del 83% il numero di angiografie non necessarie, in assenza di eventi avversi nel follow-up ad un anno nel gruppo di pazienti per cui l’esito dell’FFR_CT aveva evitato l’esecuzione dell’angiografia invasiva, promuovendo pertanto un approccio diagnostico combinato che ha dimostrato indubbi vantaggi anche in termini di rapporto costo-efficacia [PLATFORM invest, JACC 2016].

L’impiego di questa nuova metodica è promosso anche dall’update delle linee guida NICE pubblicato nel 2016 e relativo alla gestione del paziente con angina stabile, al fine di ridurre il ricorso a procedure diagnostiche invasive e interventi di rivascolarizzazione non necessari [NICE].

Discordanza tra Stenosi e Ischemia: Ruolo della Caratterizzazione della Placca

L’uso della Fractional Flow Reserve ha dimostrato con assoluta certezza che la sola quantificazione del grado di stenosi non permette di stabilire in maniera affidabile la presenza o meno di ischemia miocardica, dimostrando la debolezza di questo vecchio paradigma: in un sottostudio del trial COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) è stato documentato ad esempio che il 40% dei soggetti con stenosi coronarica >70% non manifestavano significativa ischemia miocardica durante stress [Shaw LJ, Circulation 2008].  Nel trial FAME il 20% delle lesioni determinanti stenosi di grado severo (riduzione di calibro 70%-90%) e addirittura il 65% delle stenosi di grado moderato (50%-70%) erano associate a valori di FFR non patologici ossia > 0,8 [Tonino PA, J Am Coll Cardiol. 2010]. Park e coll. al contrario hanno dimostrato che stenosi considerate anatomicamente non significative (riduzione di calibro < 50%) erano associate a valori di FFR < 0.80 nel 16% dei casi, con percentuali nettamente maggiori in caso di interessamento del tronco comune (40% dei casi) [Park SJ, J Am Coll Cardiol Intv 2012].

È chiaro pertanto che può svilupparsi un substrato ischemico in assenza di stenosi (anatomicamente) significativa, viceversa non sempre una riduzione di calibro del lume coronarico di entità significativa si associa ad una condizione di ischemia miocardica. Esistono quindi ulteriori fattori che agiscono nel contesto della malattia aterosclerotica e sono in grado di influenzare il flusso coronarico indipendentemente dal grado di stenosi.

Studi anatomo-patologici hanno stabilito ormai da tempo che esistono alcune caratteristiche istologiche/strutturali della placca coronarica associate allo sviluppo delle sindromi coronariche acute e della morte cardiaca improvvisa, tra cui il rimodellamento parietale positivo, il volume della placca, il core necrotico, le microcalcificazioni, il cappuccio fibroso sottile e gli infiltrati macrofagici [Virmani R, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2000 – Virmani R. J Am Coll Cardiol. 2006 ]. Negli ultimi anni la tomografia computerizzata ha dimostrato di poter fornire, oltre ad un’accurata quantificazione del grado di stenosi delle lesioni coronariche, anche un’analisi non invasiva della composizione della placca aterosclerotica con risultati sovrapponibili all’ecografia intravascolare (IVUS) e alla tomografia a coerenza ottica (OCT) [Dey D, Radiology 2010 – Oazaki Y, Eur Heart J 2011]. Numerosi studi hanno infatti documentato il ruolo della TC coronarica nel riconoscere le placche cosiddette “vulnerabili” identificando determinate caratteristiche quali la bassa densità, il volume, il remodeling positivo, la presenza di microcalcificazioni e il “napkin-ring sign” (placca con core ipodenso circondato da un cercine iperdenso) come fattori associati a maggior rischio di instabilità e rottura dell’ateroma con conseguente innesco di meccanismi protrombotici, offrendo quindi la possibilità di stratificare il rischio di insorgenza di futuri eventi cardiovascolari [Thomsen C, Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2016 – Conte E, . Eur Heart J Cardiovasc Imaging 2017].

Le caratteristiche sopracitate, oltre a costituire un substrato per lo sviluppo della cascata di eventi fisiopatologici che determinano l’infarto del miocardio, possono essere coinvolte anche nel meccanismo di sviluppo dell’ischemia miocardica nella malattia coronarica stabile?

A tale riguardo alcuni studi recenti hanno documentato, tramite la determinazione della fractional flow reserve mediante tomografia computerizzata, l’esistenza di una correlazione tra la composizione della placca aterosclerotica e il suo impatto emodinamico, identificando in determinate caratteristiche quali il volume della placca, il remodeling positivo e la composizione fibro-lipidica, elementi che rivestono un ruolo nei meccanismi di ipoperfusione indipendente dal grado di stenosi vascolare [Gaur S, Eur Heart J. (2016) –  Ahmadi A, J Am Coll Cardiol Img. 2018].

Quale sia il legame esistente tra questi fattori e l’ischemia miocardica è tuttavia ancora oggetto di studio: probabilmente la disfunzione endoteliale, favorita da determinati componenti della placca aterosclerotica, innesca processi di stress ossidativo e infiammazione a livello locale che agiscono negativamente sui processi di regolazione del tono vascolare, favorendo i meccanismi di tipo vasocostrittivo e quindi la conseguente ipoperfusione miocardica [Ahmadi A, JACC Cardiovasc Imaging 2015].

Conclusioni

Negli ultimi anni la tomografia computerizzata si è progressivamente affermata come metodica diagnostica non invasiva per la valutazione del Paziente con malattia coronarica stabile in virtù non solo dell’elevata sensibilità e del suo valore predittivo negativo, ma anche per l’impatto sull’outcome clinico e per i vantaggi in termini di costo-beneficio, non dimenticando i notevoli progressi tecnologici che hanno portato ad una sensibile riduzione dell’esposizione alle radiazioni ionizzanti del Paziente, legittimando di fatto il ruolo di gatekeeper della TC coronarica, ossia di strumento ideale per una strategia efficace di selezione dei Pazienti da inviare successivamente ad esame coronarografico.

L’introduzione di nuove metodiche come la stressCTP e la FFR_CT ha inoltre ampliato sensibilmente le potenzialità diagnostiche della TC, fornendo con un unico esame una valutazione globale della malattia coronarica che comprende una caratterizzazione di tipo anatomico (grado di stenosi, caratterizzazione della placca) e funzionale (riserva frazionale di flusso, perfusione miocardica in corso di stress farmacologico), configurandosi quindi come un one-stop-shop in grado di fornire all’Heart Team tutte le informazioni necessarie per un inquadramento diagnostico completo e un’adeguata gestione terapeutica del Paziente con malattia coronarica.  

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Didascalie Figure

Figura 1. Stress CTP in un Paziente di 67 anni con angina tipica ed ECG da sforzo positivo. Immagine A: La TC documenta la presenza di ateromasia calcifica a livello della DA prossimale determinante stenosi non adeguatamente quantificabile per artefatti dovuti alla componente calcifica (freccia bianca). Immagine B (asse corto): stress CTP statica durante infusione di Adenosina. Difetto di perfusione subendocardico a livello del SIV medio-ventricolare, facilmente identificato mediante l’applicazione di una mappa colorimetrica dei valori di attenuazione (frecce blu). Immagine C: la coronarografia con FFR invasiva conferma la presenza di stenosi emodinamicamente significativa della DA prossimale (freccia blu).

TC: Tomografia Computerizzata. DA: Arteria Discendente Anteriore. CTP: perfusione mediante Tomografia Computerizzata. SIV: Setto Interventricolare.  FFR: Fractional Flow Reserve

Immagine gentilmente concessa dal Dr. G. Pontone, Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano

Figura 2. Paziente di 58 anni iperteso, dislipidemico, obeso (BMI: 31 kg/m²), con dolore toracico atipico Immagini A-B: placche calcifiche ostruttive a livello della DA prossimale e media documentate mediante TC (frecce bianche). Immagini C-D-E (asse corto), F-G (assi lunghi): stress CTP statica durante infusione di adenosina: non evidenti difetti della perfusione miocardica. Immagini H-I: la coronarografica mostra una stenosi non significativa della DA prossimale (<30%) (freccia blu). La stress CTP migliora l’accuratezza diagnostica della TC in presenza di placche coronariche calcifiche.

BMI: Body Mass Index. DA: Arteria Discendente Anteriore. TC: Tomografia Computerizzata. CTP: perfusione mediante Tomografia Computerizzata.

Immagine gentilmente concessa dal Dr. G. Pontone, Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano

Figura 3. Paziente di 71 anni fumatore con angina tipica. Immagini A-B: La TC mostra placche ostruttive non calcifiche a livello della DA prossimale e di MO (frecce bianche). Immagini C-D: la stress CTP durante infusione di adenosina evidenzia difetti di perfusione a livello della parete anteriore ed infero-laterale del ventricolo sinistro (frecce gialle). Immagini E-F: l’FFR_CT rileva valori di riserva frazionale di flusso patologici a livello della DA e di MO. Immagini G-H: l’FFR invasiva conferma la stenosi di entità moderata della DA prossimale (FFR = 0,77) e di grado severo di MO (FFR = 0,65). Sia la Stress CTP che l’FFR_CT permettono di identificare le stenosi emodinamicamente significative come confermato dalla coronarografia con FFR invasiva.

TC: Tomografia Computerizzata. DA: Arteria Discendente Anteriore. MO: Ramo Marginale Ottuso. CTP: perfusione mediante Tomografia Computerizzata. FFR_CT: Fractional Flow Reserve derivata dalla TC. FFR: Fractional Flow Reserve

Immagine gentilmente concessa dal Dr. G. Pontone, Centro Cardiologico Monzino, IRCCS, Milano