Invecchiamento precoce da progeria

Carlo Conti al Festival di Sanremo 2015 ha invitato sul palco Sammy Basso (figura 1), ragazzo di 19 anni affetto da progeria, cioè di una sindrome da invecchiamento precoce molto rara: in atto sono infatti noti circa 100 casi a livello mondiale. Ma già il 3 dicembre 2006 Maurizio Costanzo aveva intervistato Sammy Basso e i suoi genitori nel corso del “Costanzo show”. Nel 2014 la stampa internazionale ha dato ampia diffusione alla notizia della morte avvenuta a Boston all’età di 17 anni di Sam Berns, altro caso di progeria. Anche nel recente libro ” Il mercante di luce” di Roberto Vecchioni è affrontata, in un’ottica particolare, la tematica progeria: Marco, il protagonista, ha 17 anni ed è ammalato di progeria.

Figura 1

Questa rara malattia genetica è stata descritta per la prima volta da Jonathan Hutchinson nel 1886 e successivamente da Hastings Gilford nel 1904, per cui è anche nota come malattia di Hutchinson-Gilford. Si tratta di una malattia molto rara, circa un caso su otto milioni di nati; attualmente si conoscono 100 casi in tutto il mondo e cinque in Italia tra cui appunto Sammy Basso, di 19 anni, compiuti il primo dicembre 2014.

La progeria è caratterizzata da un invecchiamento precocissimo: il bambino (o la bambina) che nasce con la malattia all’inizio sembra normale ma poi già ad un anno, al massimo due, comincia a manifestare segni di invecchiamento progressivo caratterizzato da un grave ritardo di crescita, testa sproporzionata rispetto al corpo, perdita di capelli, cute sottile, rugosa, anelastica, tardiva e parziale crescita dei denti, perdita di grasso sottocutaneo, ritardo nella chiusura delle fontanelle, osteoporosi e mancanza di maturità sessuale. In studi recenti è stato anche evidenziato che la lunghezza dei telomeri, sin dai primi anni di vita, è notevolmente ridotta, come si osserva nei soggetti vecchi. Avanzando negli anni nei ragazzi con progeria compaiono segni di arteriosclerosi generalizzata con morte per infarto miocardico, cardiopatie o ictus cerebrale intorno ai 15-18 anni pur essendo stati osservati pazienti che sono vissuti oltre i 20 anni. Da rilevare che le capacità cognitive non sono compromesse: Sam Berns teneva conferenze e sosteneva, tra l’altro, che bisogna cercare di andare sempre avanti e di non preoccuparsi per ciò che non si è in grado di fare perché comunque c’è molto che si può fare. Sammy Basso frequenta il primo anno della facoltà di Fisica all’Università di Padova; inoltre ad aprile 2015 ha pubblicato il libro “Il viaggio di Sammy”, in cui racconta il suo recente viaggio negli Stati Uniti lungo la mitica Route 66.

La causa della progeria è stata individuata soltanto nel 2003 da ricercatori statunitensi (Eriksson M et al, Nature) tra cui anche Leslie Gordon madre di Sam Berns e consiste in una mutazione autosomica dominante del gene lamina A (LMNA) nel cromosoma 1 dello spermatozoo fertilizzante un uovo normale. Il gene lamina A (figura 2) ha il compito di produrre, con la tappa intermedia di prelamina A, la proteina lamina A necessaria per il mantenimento di una normale struttura nucleare.  In presenza della mutazione del gene LMNA la produzione di lamina A è bloccata e si ferma a prelamina A (chiamata anche progerina), una versione più corta e meno efficiente rispetto alla lamina A con la conseguenza di un nucleo alterato che rende le cellule più instabili e vulnerabili agli agenti esterni, con la conseguenza di invecchiamento e morte.

Figura 2

Dato il ruolo chiave dell’alterazione della lamina A nella genesi della progeria, questa malattia viene oggi inclusa tra le laminopatie sistemiche e il sospetto clinico di progeria si può confermare mediante l’esecuzione di un test genetico capace di evidenziare la mutazione del gene LMNA. Nel 2006, su Science, Paola Scaffidi ricercatrice italiana che lavora negli USA, insieme a Tom Misteli, ha evidenziato che, anche in assenza della mutazione del gene LMNA che determina la progeria, si può produrre in soggetti anziani una piccola quantità di progerina favorente l’invecchiamento.

Per quanto infine riguarda le possibilità terapeutiche della progeria è opportuno precisare che non esistono in atto rimedi risolutivi, tuttavia sono in corso protocolli sperimentali che consistono nell’impiego combinato di Pravastatina e Acido Zoledronico oppure di un inibitore di farnesyltransferase, il Lonafarnib, tutti tendenti ad ostacolare l’azione nociva della progerina. Più recentemente sono stati eseguiti studi su fibroblasti in coltura e si è osservato che sotto l’azione combinata di acido retinoico e rapamicina si determina una riduzione dei livelli di progerina e quindi questa associazione potrebbe rappresentare un nuovo approccio alla terapia della progeria.

Bibliografia

Allsopp RC et al: Telomere length predicts replicative capacity of human fibroblasts. Proc Natl Acad Sci USA, 89:10114-8, 1992

Basso S: Il viaggio di Sammy, Rizzoli Editore, Milano, 2015

Eriksson M et al: Recurrent de novo point mutations in Lamin A cause Hutchinson Gilford progeria syndrome. Nature, 423:293-8, 2003

Fong LG et al: Prelamin A and lamin A appear to be dispensable in the nuclear lamina. J Clin Invest, 116:743-51, 2006

Goldman RD et al: Accumulation of mutant lamin A causes progressive changes in nuclear architecture in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Proc Natl Acad Sci USA, 101: 8963-8, 2004

Gordon LB et al: Impact of farnesylation inhibitors on survival in Hutchinson-Gilford progeria syndrome. Circulation,130: 27-34, 2014

Pellegrini C et al: All-trans retinoic acid and rapamycin normalize Hutchinson-Gilford progeria fibroblast phenothype. Oncotarget, 13 agosto 2015

(Epub ahead of print)

Scaffidi P, Misteli T: Lamin A dependent nuclear defects in human aging. Science, 312:1059-63, 2006

Vecchioni R: Il mercante di luce, Einaudi, Torino, 2014

Vittorio Nicita Mauro, già ordinario di Geriatria e Gerontologia all’Università di Messina

Claudio Nicita Mauro, dottore di ricerca sull’Invecchiamento all’Università di Messina