Iperomocisteinemia e fragilità: another brick in the wall

M.L.Schiara, R. Carlucci, E.Martinelli, P.Sapone, A.M.Cotroneo  
SC Geriatria OMV-BV

FRAGILITA’

La popolazione mondiale sta invecchiando rapidamente [1]; il 12% infatti ha 60 anni o più, e si prevede che entro la metà del secolo questa percentuale raggiungerà il 21,5% [2]. Nello stesso periodo, la popolazione di età pari o superiore a 80 anni passerà dall’1,7% al 4,5% [2]. Secondo l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS), l’invecchiamento in buona salute è un processo che consiste nello sviluppo e nel mantenimento della capacità funzionale per garantire il benessere in età avanzata [3]. In questo contesto, la fragilità emerge come uno dei principali fattori di rischio che possono portare le persone anziane a perdere l’autosufficienza, riducendo la loro qualità della vita e la loro salute [4].

La fragilità è definita come uno stato clinicamente riconoscibile in cui la capacità delle persone anziane di far fronte ai normali stress quotidiani è compromessa da una maggiore vulnerabilità, causata dalla ridotta riserva fisiologica e dal declino di più sistemi fisiologici [5]. L’importanza della fragilità risiede nel fatto che le persone anziane fragili hanno un rischio maggiore di morte prematura, oltre a numerosi esiti avversi per la salute, come cadute, fratture, demenza, disabilità, peggiore qualità della vita e uso eccessivo delle risorse sanitarie pubbliche [6–14].

Come si valuta la fragilità? Principali Strumenti Diagnostici e Loro Limiti

Attualmente esistono diverse scale per determinare la fragilità nelle persone anziane, tra cui il fenotipo di fragilità di Fried, considerato uno standard per la fragilità fisica [18]. Altri strumenti comunemente usati includono il Rockwood Frailty Index, la Edmonton Frail Scale (EFS) e la Clinical Frailty Scale, che consistono in semplici domande e misurazioni, come il peso, la statura e la velocità di camminata. Tuttavia, queste scale sono disagevoli da utilizzare nella pratica clinica, poiché si basano su misurazioni più soggettive, che dipendono dall’auto-valutazione e quindi non sempre riproducibili in maniera oggettiva e secondo criteri standard [19–22].

Allo stesso modo, ci sono vari determinanti fenotipici della fragilità, che la rendono un costrutto multidimensionale, complicando così una corretta diagnosi [23–25]. In questo contesto, diverse ricerche indicano che lo sviluppo di uno o più biomarcatori per rilevare la fragilità potrebbe essere un modo più obiettivo e preciso per valutare sia lo stato iniziale della persona sia la progressione della fragilità nel tempo, supportando la diagnosi, la prognosi e le decisioni terapeutiche [26,27]. Fino ad oggi, sono stati segnalati diversi potenziali biomarcatori di fragilità, associati ai componenti fisiopatologici della fragilità, con particolare rilievo per quelli associati a un aumento dell’infiammazione, sarcopenia, deficit nutrizionali e diversi parametri ematologici e biochimici [28,29].

Tra tutte le definizioni di fragilità, il fenotipo di fragilità di Fried è il più utilizzato [30]. Valuta cinque componenti: perdita di peso involontaria, debolezza, riduzione della velocità di camminata, bassa attività fisica e affaticamento [18]. Questo fenotipo è stato recentemente definito come lo standard solo per la fragilità fisica, senza considerare le caratteristiche intrinseche della fragilità e risultando poco applicabile nell’area clinica geriatrica [31]. Ciò è dovuto al fatto che questo fenotipo esclude diverse aree colpite dalla fragilità, come il sistema nervoso e lo stato cognitivo, oltre a non includere componenti psicosociali [31,32].

D’altra parte, il Frailty Index o Clinical Frailty Scale si basa su un modello di accumulo di deficit, sostenuto da Mitnitski e Rockwood utilizzando lo Studio Canadese sulla Salute e l’Invecchiamento [19]. A differenza del fenotipo di fragilità di Fried, questo approccio indica che più deficit ha una persona, maggiore è la probabilità di sviluppare fragilità [30]. Nonostante il potenziale per l’uso clinico, questo strumento presenta una lunga lista di valutazioni dei possibili deficit, risultando poco pratico nell’ambito della pratica geriatrica e difficile da implementare nell’assistenza sanitaria, poiché combina diversi domini [33,34].

Esiste anche la Edmonton Frail Scale (EFS), sviluppata da Rolfson e collaboratori [20]. L’EFS è uno strumento di valutazione multidimensionale progettato per assistere nella valutazione e rilevazione di pazienti anziani fragili nell’assistenza sanitaria primaria [36]. Consiste in 11 domande suddivise in 9 diversi domini: cognitività, prestazioni funzionali, stato di salute generale, indipendenza funzionale, supporto sociale, condizione farmacologica, aspetto nutrizionale, condizione mentale e continenza [37,38]. Anche l’EFS presenta delle carenze dovute alla soggettività in alcuni dei suoi elementi e alla sua utilità limitata nell’implementazione clinica [14]. Queste scale, comunemente utilizzate nella ricerca, sono difficili da implementare nella pratica clinica. Pertanto, è necessario disporre di uno o più biomarcatori che possano aiutare a prevedere il rischio di fragilità in tempo, in modo che possano essere adottate misure preventive o interventi appropriati per ridurre il rischio o il grado di fragilità [39].

Biomarcatori e Fragilità

Così come la fragilità può essere determinata tramite diverse scale, è altrettanto importante la scoperta di potenziali biomarcatori, come dimostrato da numerosi studi che hanno analizzato parametri infiammatori, ematologici e metabolici [42]. Biomarcatori associati alla fragilità sono stati studiati nei seguenti ambiti: infiammazione, antiossidanti e stress ossidativo, coagulazione e funzione piastrinica, fattori di crescita, funzione muscolare scheletrica e cardiaca, aminoacidi e vitamine, metabolismo epatico e renale, miRNA (Figura 1).

L’omocisteina, un metabolita della vitamina B, è uno dei possibili candidati che potrebbe sottendere lo sviluppo della sindrome della fragilità.

In uno studio condotto su 1211 anziani partecipanti al Toledo Study of Healthy Aging, i ricercatori hanno valutato la relazione tra fragilità e stress ossidativo. Hanno riscontrato una correlazione positiva tra i livelli di omocisteina, la fragilità e i componenti del punteggio di affaticabilità nel gruppo di individui fragili [43]. Questi risultati sono in linea con altri studi che suggeriscono che l’infiammazione potrebbe essere un meccanismo chiave nella fisiopatologia della fragilità [44]. Alti livelli di omocisteina sono stati collegati a infiammazione, carenza di vitamina B, stress ossidativo, disfunzione mitocondriale e alterata metilazione del DNA [45].

Fig.1 Biomarker associati alla fragilità, da “Frailty in Aging and the Search for the Optimal Biomarker: A Review – M. Sepúlveda 2022

L’iperomocisteinemia promuove la formazione di placche aterosclerotiche, eventi aterotrombotici attraverso la disfunzione endoteliale, l’aumento dell’infiammazione e il cosiddetto profilo trombofilico [46]. Per queste ragioni, oltre ai fattori di rischio tradizionali, sia l’Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS) che il Ministero della Salute hanno concordato nel considerare l’iperomocisteinemia un forte contributore alle malattie cardiovascolari [47]. Concentrazioni elevate di iperomocisteinemia sono infatti implicate in un rischio aumentato di demenza, in particolare della malattia di Alzheimer, ma anche nell’atrofia cerebrale regionale e globale nelle persone anziane sane [48]. Inoltre, alti livelli di iperomocisteinemia sono stati trovati nel sangue di pazienti affetti da Parkinson e epilessia [49, 50].

OMOCISTEINA

Negli ultimi 10 anni, l’omocisteina è stata considerata un marcatore di malattie cardiovascolari ed è stata identificata come un fattore di rischio per ictus e infarto dall’American Heart Association [51]. Nonostante le crescenti evidenze, nessuna pubblicazione ha revisionato sistematicamente come l’omocisteina causi stati patologici o quali malattie mostrino una correlazione positiva con i livelli di omocisteina nel sangue.

L’omocisteina è un metabolita della metionina e un metabolita intermedio chiave nel ciclo del folato. Viene risintetizzata in metionina tramite metilazione o degradata a cisteina (Fig. 1) [52]. La sua struttura è simile a quella di un amminoacido, ma non fa parte dei 20 amminoacidi essenziali. Gli esseri umani non possono acquisire omocisteina attraverso il cibo [53]. L’omocisteina viene biosintetizzata dalla metionina attraverso diversi passaggi. Inizialmente, il trasferimento di un gruppo adenosina dall’ATP alla metionina, tramite la sintasi dell’S-adenosil metionina (SAM o AdoMet), produce SAM [54]. Successivamente, il SAM dona un gruppo metile a molecole accettrici come DNA, RNA, proteine e neurotrasmettitori. Queste reazioni coinvolgono oltre 100 diverse metiltransferasi, molte delle quali producono comunemente S-adenosil omocisteina (AdoHcy), che può agire come inibitore della maggior parte delle metiltransferasi.

Infine, l’AdoHcy viene idrolizzato dalla AdoHcy idrolasi (SAHH) per produrre adenosina e L- omocisteina. In questo passaggio, l’equilibrio tende a favorire la generazione di AdoHcy, e sia l’omocisteina che l’adenosina devono essere metabolizzate o esportate fuori dalla cellula per evitare l’accumulo di AdoHcy [52]. Poiché l’AdoHcy inibisce la maggior parte delle metiltransferasi, un accumulo eccessivo di AdoHcy induce ipometilazione globale del DNA. Uno studio recente ha scoperto che la metilazione dell’arginina era più sensibile all’accumulo di AdoHcy rispetto alla metilazione del DNA, e questo potrebbe essere legato a patologie della metilazione [55].

L’omocisteina biosintetizzata passa attraverso uno dei due principali percorsi metabolici (ri- metilazione e transulfurazione), producendo infine L-metionina e L-cisteina rispettivamente [56].

Fig. da “Hyperhomocysteinemia as a Risk Factor and Potential Nutraceutical Target for Certain pathologies – Caterina Tinelli 2019”

La ri-metilazione dell’omocisteina comporta il riciclo dell’omocisteina in metionina tramite la metionina sintasi (MS), che collega il metabolismo dell’omocisteina al ciclo del folato [57]. La ri- metilazione richiede cobalamina (vitamina B12) e 5-metiltetraidrofolato (5-metil THF, noto anche come folato attivo) come donatori di metile [58]. Anche il folato (vitamina B9) e l’enzima 5,10- metilentetraidrofolato reduttasi (MTHFR) sono necessari. Esiste un altro percorso di ri-metilazione dell’omocisteina che utilizza un enzima chiamato betaina-omocisteina metiltransferasi (BHMT). BHMT utilizza la betaina, una trimetilglicina derivata dalla colina, come donatore di metile e lo zinco come cofattore durante la catalisi della ri-metilazione. Un gruppo metile viene trasferito dalla betaina all’omocisteina per produrre metionina e dimetilglicina (DMG) [59].

Attraverso il processo di transulfurazione, l’omocisteina viene irreversibilmente convertita in cisteina da due enzimi chiamati cistationina beta-sintasi (CBS) e cistationina gamma-liasi (CTL). Entrambi gli enzimi dipendono dalla piridossal-5′-fosfato (vitamina B6). La CBS aiuta a combinare l’omocisteina con la serina per formare la cistationina, che viene poi idrolizzata dalla CTL in cisteina e alfa-chetobutirrato. Una volta formata la cisteina, può essere utilizzata nella sintesi proteica e nella produzione di glutatione (GSH) [60].

L’iperomocisteinemia si riferisce a un livello anormalmente elevato di omocisteina nel sangue, superiore a 15 µmol/L. È classificata in tre livelli: lieve, moderata e grave, corrispondenti a livelli di omocisteina di 15-30, 30-100 µmol/L e oltre 100 µmol/L, rispettivamente [61]. (Tab. 1)

	Lieve	Moderata	Grave
Iperomocisteinemia (µmol/L)	15-30	30-100	> 100

Tab.1 Classificazione dell’iperomociteinemia

Esistono diverse cause di iperomocisteinemia che possono essere grossolanamente classificate in cinque gruppi: problemi enzimatici, mancanza di cofattori, eccessiva assunzione di metionina, alcune malattie e l’assunzione di determinati farmaci [62-65].

La causa più comune di iperomocisteinemia è un difetto enzimatico legato al metabolismo dell’omocisteina. Errori genetici negli enzimi o l’assenza di questi sono direttamente collegati al livello di omocisteina. Una carenza di CBS è la ragione più comune di un aumento dell’omocisteina, poiché la CBS converte l’omocisteina in cistationina. La CBS umana è espressa nel fegato, nei reni, nei muscoli, nel cervello e nelle ovaie, ed è espressa anche durante lo sviluppo embrionale precoce nei sistemi neurale e cardiaco [66]. Quando la CBS non funziona, una quantità insufficiente di omocisteina viene convertita in cistationina. In assenza completa di CBS, nessuna omocisteina viene convertita in cistationina attraverso il processo di transulfurazione. È stato riscontrato che un polimorfismo T833C nella CBS causa una lieve iperomocisteinemia in diversi gruppi etnici [67]. Tuttavia, non tutti i polimorfismi nella CBS portano a iperomocisteinemia. I polimorfismi C699T e T1080C della CBS rinforzano l’efficacia dell’acido folico nella riduzione dell’elevato livello di omocisteina [68]. Non esiste un trattamento efficace per l’iperomocisteinemia causata da una carenza di MTHFR e MS (entrambe contribuiscono alla ri- metilazione dell’omocisteina). Difetti genetici nella MTHFR e nella MS creano polimorfismi come MTHFR C677T e MS A2756G [69; 70]. Gli individui con il genotipo MTHFR C677T sono a maggior rischio di iperomocisteinemia in condizioni di bassi livelli di folato e vitamina B12 e alti livelli di concentrazione di piombo nel sangue rispetto alle persone con lo stesso genotipo e condizioni corporee normali [70]. La carenza di folato e vitamina B12 aumenta la possibilità di iperomocisteinemia di 2.5 e 2.6 volte, rispettivamente, negli individui con genotipo C677T rispetto agli individui con genotipo normale [71]. Quantità insufficienti di cofattori coinvolti nel metabolismo dell’omocisteina, come le vitamine B2, B6 e B12, possono causare iperomocisteinemia [72]. Poiché sono idrosolubili, queste vitamine possono essere facilmente perse attraverso la minzione. Una grave carenza di cobalamina e vitamina B2 (cofattori della rimmetilazione dell’omocisteina) e la mancanza di un cofattore della transulfurazione (vitamina B6) sono comuni nelle popolazioni anziane. Di conseguenza, l’omocisteina aumenta con l’invecchiamento [73]. La vitamina B12 è un cofattore della MS poiché la MS partecipa al ciclo del folato e produce THF [74]. Il 5-Metil THF fornisce un sostituente metilico all’omocisteina, determinando la conversione in metionina. Negli adulti con una dieta equilibrata, la carenza di vitamina B12 è rara, poiché il deposito totale nel corpo può superare i 2500 µg e il suo turnover giornaliero è lento [75]. Il malassorbimento intestinale è la causa principale della carenza di vitamina B12 [76]. Secondo uno studio, l’integrazione di 0.5-5.0 mg/giorno di acido folico ha un effetto maggiore sulla riduzione del livello di omocisteina nel sangue rispetto ad altri cofattori. La co-supplementazione di acido folico e vitamina B12 ha un effetto sinergico nel ridurre l’omocisteina nel sangue [77]. La mancanza di vitamina B6 porta direttamente all’accumulo di omocisteina a causa dell’induzione di un funzionamento improprio della CBS. La carenza di vitamina B6 è facilmente rilevabile poiché non può essere sintetizzata nel corpo, e il suo livello sierico è basso in tutte le fasce d’età [78].

La metionina, un amminoacido essenziale nei mammiferi, è l’unica fonte di omocisteina disponibile nel cibo. Una dieta ricca di metionina induce la formazione di omocisteina. Nei topi alimentati con una dieta ricca di Met o di omocisteina, la concentrazione urinaria di omocisteina-tiollatone (HTL) era significativamente più alta rispetto ai topi alimentati con una dieta normale ed equilibrata.

Anche il livello plasmatico di HTL è cambiato con la dieta ricca di Met, ma il cambiamento non è stato significativo [79].

L’insufficienza renale cronica, l’ipotiroidismo, l’anemia perniciosa e i tumori maligni del seno, dell’ovaio e del pancreas possono tutti causare iperomocisteinemia, come descritto di seguito [65].

Insufficienza renale cronica: Il meccanismo fisiopatologico esatto dell’insufficienza renale cronica è sconosciuto. Tuttavia, i meccanismi proposti includono una ridotta eliminazione renale dell’omocisteina e una compromissione della sua eliminazione non renale [80]. Le teorie che supportano la ridotta eliminazione come causa principale correlano l’aumento del livello plasmatico di omocisteina con una diminuzione del tasso di filtrazione glomerulare (GFR). La possibilità di iperomocisteinemia è dell’85-100% nelle malattie renali allo stadio terminale (ESRD) [81]. Sebbene non ci sia un meccanismo chiarito, è stata dimostrata un’associazione lineare negativa tra il livello plasmatico di omocisteina e il GFR [82]. Inoltre, sembra che l’insufficienza renale contribuisca all’inibizione di enzimi cruciali nel metabolismo dell’omocisteina [80]. Gli enzimi della transulfurazione e della rimmetilazione dell’omocisteina sono presenti nel tessuto renale umano e vengono inattivati nell’insufficienza renale cronica [81].

Altri studi hanno suggerito che l’escrezione urinaria di omocisteina è così bassa (circa 6 µmol/ giorno) che l’incapacità del rene di escretare l’omocisteina non causa l’iperomocisteinemia [83; 84]. I pazienti con insufficienza renale presentano un metabolismo anomalo del folato e alti livelli plasmatici di AdoMet e AdoHcy [85-87]. Questi sono i fattori non renali che possono portare a iperomocisteinemia, poiché bloccano il processo di ri-metilazione dell’omocisteina e l’escrezione di cisteina, rispettivamente [81]. Tuttavia, varie forme di folato sono ugualmente efficaci nel ridurre l’omocisteina plasmatica nei pazienti con ESRD [88; 89]. Il solo metabolismo anomalo del folato non è sufficiente a spiegare l’iperomocisteinemia. Nei pazienti con insufficienza renale, i livelli di alcuni amminoacidi contenenti zolfo (cisteina, omocisteina e acido cisteinosolfonico) sono elevati [90]. Anche il livello di solfato, un prodotto metabolico finale degli amminoacidi contenenti zolfo, è elevato nei pazienti con insufficienza renale. È stato suggerito che l’aumento del solfato plasmatico, insieme all’ingestione di amminoacidi o proteine solfatate e a una diminuzione dell’escrezione di solfato, potrebbe aumentare il livello totale di omocisteina nelle malattie renali croniche [91].

Ipotiroidismo Il livello di omocisteina è aumentato nei pazienti con ipotiroidismo e ipotiroidismo subclinico [92; 93]. Esistono solo dati a riguardo, ma non è stata accettata alcuna teoria plausibile. Tuttavia, alcuni studi suggeriscono che un alto livello di omocisteina sia associato alla tiroidite di Hashimoto, che è la causa primaria dell’ipotiroidismo. I pazienti con ipotiroidismo iatrogeno avevano livelli di omocisteina nel sangue più elevati rispetto ai pazienti normali senza ipotiroidismo, dimostrando che la condizione infiammatoria autoimmune correlata alla tiroidite di Hashimoto aumenta la quantità di omocisteina [94]. Esistono dati contrastanti sui bassi livelli di omocisteina nei pazienti con ipertiroidismo, dove il livello di folati nel plasma aumentava mentre la cobalamina diminuiva [95]. Con la terapia a base di farmaci antitiroidei, il livello totale di omocisteina aumenta significativamente con una diminuzione del livello di folati [96]. Quindi, c’è la possibilità che i farmaci antitiroidei influenzino la concentrazione di omocisteina.

Anemia Le carenze di vitamina B12 e folati sono cause comuni di anemia megaloblastica [97]. Una mancanza di questi cofattori causa rapidamente problemi nel metabolismo dell’omocisteina, portando all’iperomocisteinemia. Inoltre, gli enzimi che metabolizzano l’omocisteina nelle cellule del sangue non possono essere attivati quando le cellule del sangue perdono la loro funzione, come in alcuni tipi di anemia, come l’anemia falciforme [98]. In uno studio di Malinow et al., la conversione da metionina a omocisteina avveniva negli eritrociti, mentre i leucociti sia sintetizzavano che degradavano l’omocisteina [99].

Tumori maligni La ricerca ha dimostrato che i topi con tumori presentano livelli di omocisteina più alti rispetto ai topi di controllo [100]. Si ipotizza che un tumore interrompa il metabolismo

dell’omocisteina, e la causa più importante di ciò è la carenza di folati [101; 102]. Un’altra teoria suggerisce che l’iperomocisteinemia possa verificarsi a causa della rapida proliferazione delle cellule tumorali. Secondo questa teoria, il livello di omocisteina può essere utilizzato come biomarcatore per vari tumori. È stato sperimentalmente dimostrato che le cellule tumorali rilasciano alte concentrazioni di omocisteina. Tuttavia, ciò non è dovuto a una differenza caratteristica tra le cellule tumorali e quelle normali, ma piuttosto all’aumentata densità di cellule in una determinata regione. Ci sono più cellule tumorali nella stessa quantità di area rispetto alle cellule normali, le cellule tumorali che si proliferano rapidamente esauriscono i folati e inattivano la reazione di remetilazione catalizzata dalla MS (Fig. 1), portando a un aumento dell’omocisteina [103]. Infine, l’uso improprio di alcuni farmaci può causare iperomocisteinemia. Colestiramina, metformina, metotrexato, acido nicotinico (niacina), derivati dell’acido fibrico e pillole contraccettive orali (OCP) sono possibili contributori [104]. Questo è particolarmente importante poiché alcuni di questi farmaci vengono utilizzati per trattare complicanze dell’iperomocisteinemia. L’uso improprio dei farmaci può annullare alcuni degli effetti curativi di questi farmaci. La colestiramina e la metformina interferiscono con l’assorbimento delle vitamine nell’intestino. Una carenza di vitamine B12 e B6 riduce il metabolismo dell’omocisteina. Il metotrexato, l’acido nicotinico e i derivati dell’acido fibrico interferiscono direttamente con il metabolismo dei folati e dell’omocisteina, portando ad un aumento del livello plasmatico di omocisteina [105]. Non esiste un meccanismo noto su come le OCP aumentino il livello di omocisteina. Tuttavia, quando le OCP vengono utilizzate per 3 mesi, il livello di omocisteina sierica aumenta significativamente. Alcuni hanno suggerito che i composti steroidei nelle OCP possano essere trasferiti in perossido e creare altri radicali liberi all’interno del corpo che stimolano direttamente la sintesi di omocisteina. Altri pensano che l’uso delle OCP diminuisca la biodisponibilità dei cofattori utilizzati per degradare l’omocisteina [106].

Correlazione iperomocisteinemia-fragilità

La fragilità è una sindrome geriatrica complessa associata a una vulnerabilità biologica agli stressori e a una ridotta riserva fisiologica [107]. Tra i possibili fattori che influenzano l’insorgenza della fragilità, è plausibile un’azione biologica dell’omocisteina [108]. Sebbene la fragilità condivida un meccanismo fisiopatologico comune, non tutti gli individui sperimenteranno la fragilità con l’invecchiamento [109]. La sua eziologia e patogenesi non sono completamente comprese, sebbene siano state proposte diverse cause e percorsi complessi. Diversi fattori fisiopatologici, tra cui la disregolazione dei processi infiammatori, lo stress ossidativo, la disfunzione mitocondriale e la senescenza cellulare, sono alla base della sindrome della fragilità [110], ed essa è influenzata anche da altri fattori, come le caratteristiche sociodemografiche, le condizioni psicologiche, lo stato nutrizionale, la mancanza di attività fisica e le comorbidità [111]. Sebbene non sia ancora chiaro cosa determini la fragilità, e poco si sappia sui fattori biologici che contribuiscono allo sviluppo della sindrome [112], è ragionevole pensare che tra questi possa includersi l’aumento dei livelli plasmatici di iperomocisteinemia. La concentrazione di omocisteina è un predittore di mortalità cardiovascolare e per tutte le cause negli anziani [113-115]; inoltre, con poche eccezioni degne di nota, la maggior parte degli studi riporta iperomocisteinemia nelle persone con disturbo neurocognitivo maggiore rispetto ai controlli sani [116], e l’ipotesi di un’influenza genetica [117], che agirebbe possibilmente più sulle funzioni esecutive che sulla memoria [118], è stata avanzata.

L’iperomocisteinemia potrebbe influenzare il processo di invecchiamento attraverso la disfunzione endoteliale [119; 120], lo stress ossidativo [121], la neurotossicità [122] e lo stato di metilazione del DNA [123]. Tutti questi percorsi biologici potrebbero portare a un declino multisistemico e a un peggioramento o accelerazione del processo di invecchiamento [124], con conseguente fragilità. Le proteine modificate come conseguenza dell’iperomocisteinemia possono innescare la cascata infiammatoria, causando danni all’endotelio vascolare e successivi eventi vascolari, portando

ulteriormente al declino funzionale e alla fragilità. La disfunzione endoteliale indotta dall’omocisteina può verificarsi tramite diversi meccanismi, tra cui la formazione di placche aterosclerotiche e l’aumento del rischio di eventi tromboembolici [125]. Tutte queste vie biologiche potrebbero portare a un declino multisistemico a causa della destabilizzazione dell’equilibrio neuromuscolare e metabolico. Inoltre, l’iperomocisteinemia grave può causare stress del reticolo endoplasmatico, portando a arresto della crescita cellulare e apoptosi [126], e infine a un invecchiamento accelerato [127]. Questo può comportare un rischio più elevato di mortalità, rendendo così questo marcatore biochimico un obiettivo importante per indagare la fragilità nell’anziano. Poiché la fragilità predice anche la sopravvivenza [128], la sua influenza non dovrebbe essere ignorata mentre si elucida l’associazione biologica dell’iperomocisteinemia con la mortalità.

Tuttavia, i dati sull’influenza dell’iperomocisteinemia sull’insorgenza della fragilità non sono ancora dirimenti; alcuni autori hanno trovato un’associazione con la prevalenza in un’analisi trasversale [129], mentre altri non hanno riscontrato questa associazione [130]. I dati sul ruolo delle vitamine del gruppo B e del folato nella fragilità sono anch’essi incoerenti. Semba e colleghI [131], analizzando prospetticamente i dati dello studio Women’s Health and Aging Study I, hanno concluso che non vi era alcuna associazione tra le vitamine del gruppo B e l’insorgenza della fragilità dopo 3 anni di follow-up. Michelon e colleghi [132] hanno riscontrato una maggiore prevalenza di carenza di vitamina B12 tra le donne anziane fragili rispetto a quelle non fragili che vivono in comunità, ma non hanno osservato alcuna apparente associazione tra fragilità e livelli sierici di vitamine del gruppo B. I ricercatori che utilizzano i dati dello studio InCHIANTI (Invecchiare in Chianti) hanno scoperto che un basso apporto di folati era indipendentemente associato alla fragilità [133].

Un’assunzione inadeguata di nutrienti dovuta a uno squilibrio alimentare è una delle cause del metabolismo anormale dell’iperomocisteinemia [134]. La maggior parte degli studi nutrizionali sull’omocisteina si concentra principalmente sulle vitamine del gruppo B, comprese la vitamina B6, B12 e l’acido folico. Contemporaneamente, un numero limitato di studi ha cercato di indagare la correlazione tra i livelli ematici di omocisteina e i nutrienti oltre le vitamine del gruppo B, inclusi i minerali [135; 136]. In un recente lavoro, Fan e colleghi [137] utilizzando tre metodi innovativi di apprendimento automatico, hanno riscontrato che un’assunzione mista di minerali è associata a concentrazioni più basse di omocisteina nel sangue e a un minor rischio di iperomocisteinemia; in ogni caso, una crescente quantità di letteratura si concentra sulla relazione tra nutrienti e indicatori di salute, ma ulteriori studi futuri sono necessari per misurare la concentrazione ematica dei vari minerali e relazionarli al livelli di omocisteina, per fornire una spiegazione più completa del loro potenziale effetto protettivo dei minerali sui livelli di omocisteina.

Lo studio di Guaita e colleghi [138] è stato condotto per verificare l’associazione proposta tra le concentrazioni plasmatiche di omocisteina, B12 e folati e la fragilità, e per evidenziare l’influenza di questi biomarcatori sull’incidenza della fragilità in una popolazione anziana che vive in comunità, studiata longitudinalmente. Nello studio è stata valutata la fragilità utilizzando un indice basato sull’accumulo di deficit dell’individuo [139]. Il fatto che non ci sia modo di sapere se l’iperomocisteinemia sia un fattore di rischio anche per la fragilità misurata con altri strumenti potrebbe spiegare perché i pochi studi trasversali che trattano la relazione tra iperomocisteinemia e fragilità negli anziani abbiano portato a risultati e conclusioni discordanti (anche se la maggior parte ha trovato un’associazione positiva). L’indice FRAIL adottato dai ricercatori australiani nello studio Health in Men Study ha identificato un’associazione tra prevalenza della fragilità e concentrazioni di omocisteina superiori a 15 µmol/l [129; 140].

Al contrario, uno studio trasversale su donne anziane, in cui la fragilità è stata valutata utilizzando un “indice del fenotipo di fragilità” e il livello di omocisteina “normale” è stato fissato a 13.9 µmol/l, non ha trovato alcuna relazione tra la concentrazione di omocisteina plasmatica e la fragilità [141]. Allo stesso modo, uno studio taiwanese non ha riscontrato un’associazione tra iperomocisteinemia e fragilità, valutata con il “fenotipo di fragilità” a cinque elementi [142].

Nello studio di Toledo, che ha coinvolto entrambi i sessi, è stata condotta un’analisi trasversale per testare l’associazione tra fragilità, definita secondo il “fenotipo di fragilità” e iperomocisteinemia: quest’ultima è stata associata indipendentemente alla fragilità [143]. Lo studio Rugao Longevity and Ageing, che ha coinvolto 1.480 individui di entrambi i sessi, ha rilevato che l’iperomocisteinemia era significativamente associata alla fragilità, definita utilizzando i criteri del fenotipo di Fried, con un OR di 2.27 (95%CI 1.36–3.78) per alti livelli di iperomocisteinemia, dopo l’aggiustamento per molteplici fattori confondenti. Nella conclusione di quello studio, in cui sono state considerate anche varianti genetiche, gli autori definiscono l’iperomocisteinemia come un marcatore e non un possibile fattore causale della fragilità [144].

Nel Longitudinal Aging Study di Amsterdam, l’omocisteina è stata studiata in relazione alla forza di presa e alle limitazioni funzionali, che sono state considerate proxy della fragilità. I valori di omocisteinemia nel quarto quartile, rispetto al primo quartile, erano significativamente associati a limitazioni funzionali in entrambi i sessi. Nell’analisi longitudinale, solo le donne hanno mostrato una relazione tra iperomocisteinemia e l’insorgenza di limitazioni funzionali [145].

Nell’analisi longitudinale dei dati dello Women’s Health and Aging Study I, le donne hanno mostrato una relazione significativa tra i livelli sierici di vitamina B6 e B12 e l’insorgenza di disabilità, che può essere considerata un correlato funzionale di estrema fragilità. Wong e collaboratori, nello studio australiano già menzionato, applicando un’analisi longitudinale, non hanno trovato alcuna influenza dell’iperomocisteinemia sull’insorgenza di fragilità nella popolazione maschile analizzata [129]. Nessuno dei precedenti studi che ha valutato l’influenza dell’iperomocisteinemia sulla fragilità negli anziani ha adottato il “Frailty Index”.

Un punto fondamentale riguarda le diverse concentrazioni di omocisteinemia utilizzate come valori soglia per ottenere classi “normali” e “alte”. Negli studi menzionati, i livelli di cut-off, quando riportati, erano diversi. Potrebbe essere non completamente corretto applicare valori soglia clinici riferiti a popolazioni generali di qualsiasi età a una popolazione specifica di anziani, poiché è stato dimostrato che l’omocisteina aumenta con l’età [146; 147]. Questo aumento associato all’età potrebbe essere indipendente da specifiche patologie e collegato al declino della funzione renale, alle carenze nutrizionali, alla deregolazione del ciclo della metionina e alle carenze nei processi di re-metilazione e trans-solfurazione dell’omocisteina, tutti fattori che contribuiscono al suo aumento con l’invecchiamento [108]. Xu e collaboratori hanno scoperto che la concentrazione di omocisteina aumentava notevolmente dopo i 50 anni, riportando medie (DS) di 13.90 (5.48) µmol/l negli uomini di 50 anni, 16.32 (6.43) µmol/l negli uomini di 60-80 anni e 18.75 (6.16) µmol/l nel gruppo >80 anni [148].

I risultati dello studio sopracitato di Guaita et al. [138] hanno mostrato un livello medio di omocisteinemia di 16.53 µmol/l in persone di età tra 79 e 83 anni, simili a quelli riportati da Xu e collaboratori [148], nonché a quelli trovati negli over 65 da McMahon e collaboratori [149].

Secondo gli esperti europei, il possibile ruolo dell’età e delle comorbidità nell’aumentare i livelli plasmatici di omocisteina dovrebbe essere preso in considerazione ogni volta che, sia in ambito clinico che di ricerca, è necessario valutarne i possibili effetti dannosi o applicare livelli soglia della sua concentrazione plasmatica [150].

D’altro canto, la relazione tra le concentrazioni di acido folico e B12 e gli esiti rilevanti, come la mortalità, deve ancora essere dimostrata [151; 152], mentre gli effetti benefici della riduzione dell’iperomocisteinemia attraverso la somministrazione di B12 e acido folico non includono un effetto sulla sopravvivenza [153; 154] o sulle prestazioni cognitive [149]. Sebbene da un lato i dati dello studio di Guaita et al. [138] siano coerenti con i risultati di questi studi, che indicano un ruolo marginale della B12 e dell’acido folico come possibili fattori protettivi contro la fragilità, dall’altro suggeriscono che alte concentrazioni di omocisteina sono un segno distintivo, oltre che un fattore di rischio, per la fragilità, legate a disfunzioni metaboliche complesse, insite nel concetto stesso di fragilità definito dal “Frailty Index”. Un aumento di omocisteina favorisce l’insorgenza della fragilità, ma la fragilità può promuovere un aumento delle concentrazioni plasmatiche di omocisteina.

Secondo lo studio di Guaita [138] le concentrazioni plasmatiche più elevate di omocisteinemia, essendo un fattore che aumenta la probabilità di diventare fragili e di diventarlo più precocemente, mostrano una chiara associazione con la fragilità; invece, il ruolo delle concentrazioni plasmatiche di B12 e folati in questo contesto è risultato marginale.

Lo studio di Yuen et al. [155] ha dimostrato un’associazione tra livelli elevati di omocisteinemia e fragilità, indipendentemente dall’età e da altri fattori confondenti noti. Nello stesso studio inoltre è stato anche dimostrato che livelli elevati di omocisteinemia sono predittivi della mortalità per tutte le cause, indipendentemente dallo stato di fragilità e da altre covariabili, tuttavia gli autori concludevano che sebbene l’iperomocisteinemia possa avere un ruolo nello sviluppo della fragilità negli anziani, è improbabile che la fragilità sia il mediatore principale dell’associazione tra iperomocisteinemia e mortalità per tutte le cause.

Studi precedenti hanno esplorato la relazione tra vitamine del gruppo B e metaboliti con la fragilità, ottenendo risultati contrastanti. Gli investigatori dello studio italiano InCHIANTI [133] hanno scoperto che un basso apporto di folato era associato in modo indipendente alla fragilità. Tuttavia, i livelli dei marcatori biochimici non sono stati analizzati o correlati. Utilizzando dati trasversali degli studi combinati Women’s Health and Ageing (WHAS I e II), Michelon et al. [156] hanno riscontrato una prevalenza più elevata di carenza di vitamina B12 tra le donne anziane fragili che vivono in comunità rispetto alle non fragili, ma non è emersa alcuna apparente associazione tra fragilità e livelli sierici di vitamine del gruppo B. Semba et al. [131] hanno analizzato la relazione prospetticamente utilizzando un sottoinsieme di questa coorte (WHAS I) e hanno concluso che non vi era alcuna associazione tra le vitamine del gruppo B e la fragilità incidente dopo 3 anni di follow-up.

Fig. Schema che riassume le patologie in cui l’iperomocisteina ha un ruolo fondamentale nell’insorgenza e nello sviluppo (da Hyperhomocysteinemia as a Risk Factor and Potential Nutraceutical Target for Certain Pathologies, Caterina Tinelli – 2019).

Sarcopenia e rischio di fratture osteoporotiche

La sarcopenia, definita arbitrariamente come una perdita di massa proteica muscolare e di funzione, gioca un ruolo predominante nella patogenesi e nello sviluppo della fragilità [157]. Un aumento della massa grassa corporea può mascherare la perdita di tessuto muscolare, una condizione definita come “obesità sarcopenica”, che è correlata alla disabilità fisica [158]. Pertanto, la componente della perdita di peso della scala FRAIL potrebbe essere di minore rilevanza nella definizione operativa di sarcopenia e fragilità.

Nello studio di Yuen e collaboratori [155], è stato dimostrato che livelli elevati di omocisteinemia predicevano la componente di deambulazione della scala FRAIL, non si è potuto però escludere definitivamente la causalità inversa, dove l’iperomocisteinemia potrebbe essere una conseguenza di una cattiva salute fisica.

L’osteoporosi è caratterizzata da una bassa densità minerale ossea accompagnata dal deterioramento della microarchitettura ossea e da un aumento del rischio di fratture. Le fratture osteoporotiche sono associate a un aumento della morbilità e della mortalità [159; 160]. È stato ipotizzato che il metabolismo dell’omocisteina sia coinvolto nell’osteoporosi, in particolare, la relazione tra i livelli circolanti di omocisteinemia e l’incidenza di fratture è stata studiata in due studi prospettici indipendenti su tre gruppi di uomini e donne di età pari o superiore a 55 anni. L’associazione osservata tra i livelli di omocisteinemia e il rischio di frattura è stata principalmente correlata alla densità minerale ossea, ma anche all’assunzione alimentare di calorie, proteine, calcio e vitamine e un’associazione tra i livelli circolanti di omocisteina e il rischio di fratture osteoporotiche è stata dimostrata in 2.406 soggetti di età superiore ai 55 anni [161], mentre elevati livelli di omocisteina (>20 µmol/L per gli uomini e >18 µmol/L per le donne) comportano un considerevole aumento del rischio di frattura (4,1 volte per gli uomini, 1,9 volte per le donne) [162].

Aterosclerosi e infiammazione cronica

Un livello eccessivo di omocisteina può sia avviare che aggravare l’aterosclerosi a causa della capacità dell’omocisteina di danneggiare i vasi sanguigni. Il livello sierico di omocisteina ha una correlazione positiva con l’aterosclerosi [163], inoltre l’infiammazione cronica di basso grado, spesso osservata negli anziani (definita come inflammaging), è esacerbata dall’iperomocisteinemia.

Diversi studi hanno correlato alti livelli di omocisteinemia alle malattie cardiovascolari: studi retrospettivi caso-controllo hanno mostrato che il 10% di tutte le malattie coronariche è attribuibile a livelli elevati di omocisteina, o che un aumento del livello ematico di omocisteina di 5 µmol/l incrementa il rischio di malattia cardiaca ischemica dell’84% [164].

Esistono rapporti di danno alle cellule endoteliali dovuto all’omocisteina e della sua propagazione dell’aterosclerosi. La relazione tra aterosclerosi e iperomocisteinemia è stata ampiamente studiata.

Livelli elevati di omocisteina possono contribuire direttamente e indirettamente a uno stato infiammatorio, con diversi meccanismi potenzialmente dannosi per l’organismo:

• Attivazione delle citochine pro-infiammatorie: L’omocisteina può attivare le vie di segnalazione delle citochine infiammatorie, come TNF-α e IL-6, favorendo un ambiente pro-infiammatorio. Queste citochine sono notoriamente coinvolte nel deterioramento muscolare e osseo, nonché nel declino funzionale complessivo.
• Stress ossidativo: L’omocisteina può aumentare la produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), contribuendo al danno ossidativo. Lo stress ossidativo è strettamente legato all’infiammazione cronica, poiché ROS e radicali liberi possono danneggiare le membrane cellulari, il DNA e le proteine, innescando una risposta infiammatoria.
• Disfunzione endoteliale: Un altro meccanismo tramite il quale l’iperomocisteinemia può promuovere l’infiammazione è la disfunzione endoteliale. Quando le cellule endoteliali che rivestono i vasi sanguigni sono danneggiate da alti livelli di omocisteina, si attivano processi infiammatori che contribuiscono all’aterosclerosi, compromettendo la circolazione sanguigna e aggravando lo stato infiammatorio generale.

Vediamo più nel dettaglio tali meccanismi patologici dal punto di vista molecolare.

Un possibile meccanismo riguarda la sua attività protrombotica. La superficie endoteliale vascolare è in equilibrio tra fattori procoagulanti e anticoagulanti. L’omocisteina interrompe questo equilibrio e favorisce uno stato procoagulante stimolando la generazione piastrinica di trombossano A2 [165]. Inoltre, un’alta concentrazione di omocisteina attiva il fattore V e interferisce con l’attivazione della proteina C e l’espressione della trombomodulina. Riduce inoltre l’efficacia delle sostanze anticoagulanti inibendo la loro sintesi del DNA [166].

Il modo in cui l’omocisteina causa l’aterosclerosi è legato alla sua capacità di produrre specie reattive dell’ossigeno (ROS). I gruppi solfidrilici auto-ossidati contenenti omocisteina promuovono la formazione di ROS, che reagiscono con l’ossido nitrico epiteliale (NO), un vasodilatatore e un fattore non trombogenico delle cellule endoteliali vascolari, disattivandolo.

Alti livelli di omocisteina interferiscono anche con la sintesi de novo del glutatione riducendo la capacità della ligasi glutammato-cisteina, l’enzima chiave per questa sintesi [167]. Questo porta a un livello inferiore di glutatione, riducendo la detossificazione delle specie ROS. Poiché il glutatione influisce sia sui ROS che sulla produzione di NO [168], livelli ridotti di glutatione risultano direttamente e indirettamente in uno stato ipercoagulabile sulla superficie vascolare.

Un altro meccanismo è correlato alle cellule endoteliali e alle cellule muscolari lisce. È stato riportato che la proliferazione delle cellule muscolari lisce dell’intima vascolare e la formazione irregolare del collagene della matrice extracellulare vengono stimolate in condizioni di iperomocisteinemia. L’omocisteina causa la desquamazione delle cellule endoteliali, che è tossica per queste cellule. A concentrazioni patologiche, l’omocisteina stimola un’interazione tra neutrofili e cellule endoteliali che induce la migrazione dei neutrofili, simile al processo infiammatorio [169]. L’iperomocisteinemia è anche strettamente correlata all’iperuricemia, che promuove l’aterosclerosi. Alti livelli di acido urico causano disfunzione endoteliale e aumentano i ROS che riducono la biodisponibilità dell’ossido nitrico [170].

L’iperomocisteinemia può promuovere la progressione delle lesioni aterosclerotiche attraverso la disfunzione endoteliale aumentando l’espressione di chemochine e molecole di adesione che inducono un maggiore reclutamento delle cellule infiammatorie del sangue circolanti [171]. Infatti, l’iperomocisteinemia favorisce l’attivazione del fattore di trascrizione NF-kB, che aumenta l’espressione endoteliale della proteina chemoattrattante per i monociti-1 (MCP-1) e dell’interleuchina-8 (IL-8). Inoltre, l’iperomocisteinemia sembra favorire la proliferazione e l’attivazione dei monociti, portando a una maggiore produzione di citochine infiammatorie, mentre, a dosi più elevate, sembra ridurre l’espressione del fattore inibitore della migrazione dei macrofagi (MIF) [172].

Inoltre, l’effetto dell’omocisteina è potenziato dall’inattivazione della proteina C, così come dall’inibizione del processo fibrinolitico tramite una riduzione dell’attività dell’attivatore tissutale del plasminogeno e un aumento dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno [173].

Inoltre, nelle cellule endoteliali, l’iperomocisteinemia può aumentare i livelli di espressione di chemochine, molecole di adesione (VCAM-1), fattore tissutale, RAGE, MMP-9 e proteine chemoattrattive come MCP-1 e IL-8, portando all’attivazione dell’attività chemotattica nei monociti del sangue periferico umano. Infine, può indurre l’apoptosi delle cellule endoteliali tramite l’attivazione della via di morte cellulare Fas, la via p53/Noxa e le vie del citocromo-c/Cas-3 e 9. Recentemente, è stato riportato che l’iperomocisteinemia sovraregola i livelli del fattore di crescita
derivato dalle piastrine attraverso la demetilazione del DNA, influenzando l’interazione tra le cellule endoteliali e le cellule muscolari lisce vascolari [174].

Fig. Il processo patogenetico dell’aterosclerosi causato dall’iperomocisteinemia (da Causes of hyperhomocysteinemia and its pathological significance – Jihyun Kim 2018)

Insufficienza cardiaca congestizia

Il livello di omocisteina ha una correlazione positiva con l’insufficienza cardiaca congestizia. Piccoli studi clinici hanno dimostrato che i pazienti con insufficienza cardiaca congestizia soffrono di alti livelli di omocisteina nel sangue [175]. Questa osservazione è supportata da prove precliniche che indicano come il miocardio sia particolarmente vulnerabile ai danni causati dall’omocisteina [176] e da osservazioni che associano l’omocisteina allo stress ossidativo [177] e al rimodellamento del ventricolo sinistro [178; 179]. In uno studio clinico che ha coinvolto 134 adulti con insufficienza cardiaca cronica, l’iperomocisteinemia è stata riscontrata nei pazienti con insufficienza cardiaca cronica ed è stata associata a un aumento del tasso di mortalità a 5 anni [180]. È stato riportato che individui con livelli elevati di omocisteina hanno una maggiore probabilità di sviluppare insufficienza cardiaca, anche in assenza di infarto del miocardio [181]. Tuttavia, non esiste un meccanismo chiaro su come l’omocisteina nel sangue conduca all’insufficienza cardiaca, e c’è controversia sul fatto che l’omocisteina possa essere una causa diretta dell’insufficienza cardiaca congestizia. Studi in corso suggeriscono che l’omocisteina sia un possibile marker positivo della dislipidemia, soprattutto nei pazienti che soffrono di malattie cardiovascolari, e potrebbe fungere da fattore aggravante per l’ulteriore progressione della malattia [182]. Inoltre, uno studio clinico condotto su 733 pazienti in condizioni stabili con una storia di insufficienza cardiaca cronica suggerisce che l’omocisteina plasmatica possa essere utilizzata come marker prognostico per eventi cardiaci avversi a lungo termine in pazienti con insufficienza cardiaca cronica [183].

Iperomocisteinemia e stroke

L’iperomocisteinemia è considerata anche un fattore di rischio indipendente per malattie vascolari periferiche come l’ictus [184; 185]. Sebbene si sappia poco riguardo alle modifiche plasmatiche dell’omocisteina nella fase acuta delle malattie cerebrovascolari, è stato osservato un significativo

aumento del livello di omocisteina nel sangue nei pazienti con ictus, sufficiente per essere considerato un possibile marker della fase acuta piuttosto che un fattore di rischio per eventi ischemici. Le evidenze hanno mostrato che il polimorfismo genetico della cistationina β-sintasi (CBS) T833C, un enzima coinvolto nell’iperomocisteinemia, è associato a un aumento del rischio di sviluppare ictus [186].

Recentemente, uno studio di meta-analisi ha dimostrato l’efficacia della supplementazione con acido folico nella prevenzione dell’ictus, anche in combinazione con la terapia a base di statine; inoltre, la supplementazione con acido folico ha dimostrato un’attività sinergica, potenziando l’effetto anti-ipertensivo del farmaco Enalapril, riducendo così il rischio di ictus [187].

La vitamina B (cofattore della MTHFR) modula il livello di omocisteina nei pazienti portatori del polimorfismo MTHFR C677T; in popolazioni con basso consumo di folato rispetto ad aree geografiche con un maggiore apporto dietetico di folato, questo polimorfismo era associato a un effetto maggiore sulla concentrazione di omocisteina, stabilendo così una chiara associazione tra questa variante genetica e il rischio di ictus [188]. È interessante notare che il consumo di acido folico combinato con vitamine del gruppo B ha dimostrato un potenziale beneficio nella prevenzione primaria dell’ictus, specialmente nei maschi [189]. Pertanto, l’alto livello di omocisteina nella fase acuta dell’ictus non è stato associato alla gravità dell’ictus, ma a un rischio maggiore di malattia delle piccole arterie, un sottotipo di ictus [190].

Effetti dell’Iperomocisteinemia sul Sistema Nervoso

L’iperomocisteinemia gioca un ruolo importante nella patogenesi di varie malattie che colpiscono il sistema nervoso, come ictus, malattia di Parkinson, malattia di Alzheimer, sclerosi multipla, epilessia, ecc. [191], sebbene il meccanismo molecolare alla base di questo ruolo non sia ancora completamente definito.

In particolare, l’omocisteina è un amminoacido con attività eccitatoria che può diventare tossico sia per i neuroni murini che per quelli umani [191]. Le alterazioni della trasmissione glutamatergica possono portare a una condizione tossica chiamata “eccitotossicità”, in cui l’iperattività dei recettori glutamatergici provoca cambiamenti nell’omeostasi del calcio intracellulare, coinvolta nello sviluppo di numerose malattie neurologiche [192].

Come precedentemente descritto, alti livelli di omocisteinemia causano un aumento della produzione di specie reattive dell’ossigeno (ROS), che oltre agli effetti negativi sul sistema cardiovascolare, influenzano negativamente il cervello, inducendo danni neuronali e portando alla morte delle cellule neuronali [191]. Infatti, è stato riportato che l’iperomocisteinemia promuove disfunzioni mitocondriali tramite la chelazione di Cu2+, che risulta nell’inattivazione della citocromo C ossidasi [193].

Altri meccanismi che collegano gli effetti dell’iperomocisteinemia al danno cellulare nel sistema nervoso sono legati ai processi infiammatori [191; 194]. Parallelamente all’effetto sulle cellule endoteliali, l’omocisteina è in grado di aumentare l’espressione e l’attività di NF-kB anche nel sistema nervoso. Infatti, un elevato livello di iperomocisteinemia indotto ha mostrato di aumentare i livelli di NF-kB in una linea cellulare di neuroblastoma, effetto prevenuto dalla somministrazione di antiossidanti [195]. Inoltre, la somministrazione di omocisteina ha portato a un aumento del livello di diversi marker pro-apoptotici, come Bax, p53 e caspasi-3, suggerendo una correlazione tra il danno cellulare indotto dall’iperomocisteinemia e l’attivazione di NF-kB [195].

D’altra parte, secondo alcuni studi, l’iperomocisteinemia potrebbe essere una conseguenza dell’attivazione del sistema immunitario piuttosto che la causa. Infatti, l’aumento della produzione di ROS indotto dall’attivazione del sistema immunitario comporta una maggiore richiesta di antiossidanti, come la vitamina B12 e il folato, e in caso di un insufficiente apporto alimentare, ciò potrebbe portare all’iperomocisteinemia [191; 194].

Malattia di Alzheimer

Negli ultimi decenni, ci sono stati grandi sforzi globali per aggiornare le evidenze su come prevenire la malattia di Alzheimer (AD), che rappresenta circa due terzi di tutti i casi di demenza e colpisce fino al 20% degli individui sopra gli 80 anni.

Nella malattia di Alzheimer, i ricercatori hanno concluso che alti livelli di omocisteina contribuiscono fortemente e indipendentemente allo sviluppo della demenza [196]. In diversi studi caso-controllo, è stata confermata una correlazione positiva tra iperomocisteinemia e malattia di Alzheimer [197;

198]. Tuttavia, poiché le carenze di folati e vitamine B12 o B6 possono causare iperomocisteinemia, rimane poco chiaro se un livello elevato di omocisteina nel sangue sia un fattore di rischio diretto per la malattia di Alzheimer; al contrario, potrebbe essere una cattiva nutrizione vitaminica a rappresentare un rischio diretto. Uno studio prospettico del 2002 ha rivelato che l’aumento dei livelli di omocisteina era un fattore di rischio indipendente per la malattia di Alzheimer, poiché il tasso di incidenza della demenza nei pazienti con iperomocisteinemia non è stato influenzato dall’assunzione di vitamine [199].

Nella systematic review del 2019 di Jin-Tai Yu [200], sono state condotte 29 meta-analisi relative a

11 interventi: tre interventi, tra cui il trattamento per la riduzione dell’omocisteina totale (con acido folico, vitamina B12 e vitamina B6), i flavanoli del cacao e l’attività fisica, hanno mostrato associazioni significative con l’AD o gli endpoint cognitivi. La valutazione complessiva ha evidenziato che due interventi sembrano promettenti: l’esercizio fisico e il trattamento per ridurre l’iperomocisteinemia. È particolarmente degno di nota che il trattamento per ridurre l’omocisteina totale sembri essere l’intervento più promettente per la prevenzione dell’AD, in accordo con un recente rapporto. La Commissione Lancet sulla demenza ha proposto nove fattori di rischio potenzialmente modificabili per la demenza da ogni causa. Tuttavia, queste indicazioni potrebbero non essere direttamente applicabili all’AD, tenendo conto che l’eterogeneità degli endpoint complica il profilo e riduce la credibilità delle prove per la prevenzione dell’AD.

Fig. Fattori di rischio per disturbi neurocognitivi potezialmente modificabili – da “Dementia prevention, intervention, and care: 2024 report of the Lancet standing Commission

Il meccanismo attraverso cui alti livelli di omocisteina causano la malattia di Alzheimer è ancora in fase di studio. La proteina beta-amiloide sembra non essere correlata all’omocisteina plasmatica [201]. Tuttavia, il trattamento di cellule cerebrali, comprese astrociti, microglia, cellule endoteliali e neuroni, con alte concentrazioni di omocisteina ha mostrato un aumento dell’espressione genica di marcatori proinfiammatori come IL1β e TNFα nella microglia, e un aumento dell’espressione di chinasi che possono portare all’iperfosforilazione della proteina tau nelle cellule neuronali. Questi risultati indicano che l’iperomocisteinemia può influenzare la malattia di Alzheimer [202].

Perdita vista e udito

Degenerazione maculare legata all’età

La degenerazione maculare legata all’età (AMD) è la principale causa di perdita della vista nei pazienti di età superiore ai 50 anni. L’AMD può essere classificata come degenerazione maculare precoce, intermedia e avanzata in base alla fase fisiopatologica, o come AMD secca e umida in base ai fattori eziologici. La degenerazione maculare secca rappresenta il 90% dei pazienti affetti da AMD e comporta la formazione di drusen (piccoli depositi bianchi o giallastri sulla retina sotto la macula), che contribuiscono alla progressione della malattia. La degenerazione maculare umida colpisce solo il 10-15% dei pazienti, ma causa circa il 90% della perdita della vista associata alla degenerazione maculare. È caratterizzata dalla crescita anomala di vasi sanguigni sotto la retina verso la macula. Quando i vasi anomali sanguinano e perdono liquido, danneggiano la macula e causano il suo distacco [203; 204].

Alcuni studi mostrano una relazione positiva tra iperomocisteinemia e AMD. Partecipanti a studi con livelli elevati di omocisteina e bassi livelli sierici di vitamina B12 hanno dimostrato una maggiore probabilità di sviluppare AMD [205]. Studi su larga scala hanno dimostrato che le donne ad alto rischio di malattie cardiovascolari che continuano ad assumere integratori di acido folico, B6 e B12 hanno un rischio ridotto di AMD [206]. Il meccanismo con cui l’iperomocisteinemia porta all’AMD rimane poco chiaro [207]. Tuttavia, uno studio condotto a livello molecolare utilizzando modelli murini e cellule retiniche umane ha dimostrato che i topi iperomocisteinemici privi di CBS presentavano una maggiore formazione di ROS, una ridotta espressione di geni antiossidanti e una ridotta espressione di proteine della giunzione stretta nella retina rispetto ai topi normali [208].

Ricerche più approfondite hanno dimostrato che, nel caso della sola AMD avanzata, la malattia è chiaramente associata a un alto livello di omocisteina nel sangue. Tra i pazienti con AMD, quelli con AMD umida mostrano livelli più alti di omocisteina rispetto ai pazienti con AMD secca. Al contrario, il tipo secco mostra un aumento poco chiaro del livello di omocisteina plasmatica [209]. Quindi, solo la forma di degenerazione maculare umida ha una relazione chiara con l’iperomocisteinemia. Ulteriori studi hanno suggerito che le proprietà ossidative dell’omocisteina nel sistema vascolare siano correlate all’eziologia dell’AMD umida [210].

Perdita dell’udito

La perdita improvvisa dell’udito (SHL) è una disfunzione mono o bilaterale dell’orecchio interno, caratterizzata da una perdita di 30 dB su tre frequenze contigue, manifestandosi in pochi minuti o ore. Il danno acustico, rilevato mediante risposte uditive del tronco cerebrale, è stato associato a un elevato dosaggio di omocisteina nel sangue. In linea con il fatto che l’iperomocisteinemia è un fattore di rischio trombotico, la SHL e il danno vestibolare sono noti anche come “ischemia cocleare” a causa dell’insufficienza di vascolarizzazione cocleare rilevata in queste patologie. Un recente studio ha dimostrato che la SHL è associata ai polimorfismi genetici del gene MTHFR (C677T e A1298C), i quali sono anche legati a livelli elevati di omocisteina nel sangue e a bassi livelli di folati [211].

Nei casi di iperomocisteinemia indotta da un basso livello di folato, è stata rilevata una significativa relazione lineare positiva tra il livello di omocisteina e la perdita dell’udito [212]. Un rapporto di

supporto ha evidenziato che tre anni di supplementazione con folato hanno ridotto significativamente il rischio di perdita dell’udito a bassa frequenza, probabilmente grazie alla capacità del folato di abbassare i livelli di omocisteina [213]. La perdita dell’udito correlata all’omocisteina viene spiegata con il contributo di quest’ultima allo stress ossidativo, in particolare alla perossidazione lipidica e al danno diretto ai neuroni [214]. Una recente ipotesi ha suggerito che l’iperomocisteinemia porta a un disordine nella coclea, che svolge un ruolo chiave nella conversione delle onde sonore in segnali elettrici [215]. Secondo i risultati di test di laboratorio sul metabolismo glucidico, lipidico e coagulativo su 131 pazienti con perdita improvvisa dell’udito neurosensoriale e 77 volontari sani, i livelli di omocisteina nel sangue, così come glucosio ematico, emoglobina glicata e acido urico, erano più alti nei pazienti con perdita improvvisa dell’udito neurosensoriale grave rispetto al gruppo di controllo sano [216].

Tumori

Esistono numerose prove che dimostrano come il livello di omocisteina sia strettamente correlato a molti tumori. Anche se manca una comprensione della causalità tra livelli di omocisteina e trasformazione delle cellule tumorali, livelli elevati di omocisteina hanno un effetto positivo sulla crescita delle cellule tumorali [217]. Uno studio in vitro ha dimostrato che le cellule tumorali in rapida crescita rilasciano omocisteina, e una percentuale elevata di donne affette da cancro al seno è anche a rischio di malattia tromboembolica venosa a causa dell’iperomocisteinemia [218]. Polimorfismi in enzimi chiave associati al metabolismo del folato e dell’omocisteina, come SHMT C1420T, MS A2756G, MTRR A66G, CBS C1080T e CBS C699T, sono stati valutati sia in 85 controlli che in 96 casi di cancro al seno in donne cinesi. I livelli plasmatici di omocisteina nei pazienti con cancro al seno con un genotipo polimorfico di SHMT C1420T, CBS C699T/C1080T, MS A2756G, MTRR A66G erano più alti rispetto a quelli del gruppo di controllo, riflettendo che l’elevato livello plasmatico di omocisteina può funzionare come fattore di rischio metabolico per il rischio di cancro al seno [219]. Inoltre, l’iperomocisteinemia contribuisce ai difetti cromosomici nei linfociti. Anche il cancro ovarico è correlato al livello di omocisteina. Le cellule tumorali estratte da pazienti affetti da cancro ovarico presentavano un difetto nella capacità di rimetilare l’omocisteina. Questo stato metabolico alterato risulta in livelli sierici elevati di omocisteina [220]. Inoltre, in uno studio condotto su donne in postmenopausa, l’iperomocisteinemia era positivamente correlata al cancro del colon-retto. In uno studio caso-controllo, il tasso di tumore del colon prossimale aveva una relazione positiva significativa con alti livelli di omocisteina, mentre alti livelli di cisteina indicavano un minor rischio di tumore. Comparativamente, i tumori distali non hanno mostrato una relazione con l’iperomocisteinemia. Questa ricerca ha scoperto che l’elevata omocisteina era correlata solo al cancro localizzato, non alle metastasi [221]. I pazienti con malattie infiammatorie intestinali hanno un rischio maggiore di sviluppare il cancro del colon-retto quando i loro livelli di omocisteina sono più alti rispetto a quelli delle persone sane [222].

Tutti questi risultati indicano che il livello di omocisteina può agire come fattore di rischio per il cancro [223]. Uno studio di meta-analisi ha dimostrato che livelli sierici elevati di omocisteina e bassi livelli di folato sono entrambi associati allo stato generale del cancro. Anche un basso livello sierico di vitamina B12 è stato associato a carcinoma urinario e gastrointestinale in pazienti mediorientali [224]. Un altro studio ha illustrato che un aumento del livello di omocisteina circolante, anche nei pazienti oncologici non trattati con agenti anti-folati, coincideva con altri marcatori tumorali ben noti [225].

Conclusioni

L’iperomocisteinemia è stata ampiamente studiata negli ultimi anni per la sua possibile correlazione con vari stati patologici, in particolare nell’anziano.

La fragilità è un concetto che descrive una condizione di vulnerabilità aumentata, che porta a una maggiore suscettibilità a eventi avversi come cadute, disabilità e mortalità. Diversi studi hanno evidenziato una relazione tra alti livelli di omocisteina e un rischio maggiore di sviluppare fragilità

fisica. Questo legame potrebbe essere dovuto all’effetto dannoso dell’omocisteina sul sistema vascolare e sul tessuto muscolare. L’iperomocisteinemia è stata collegata ad aterosclerosi e disfunzione endoteliale (che possono ridurre la circolazione sanguigna e compromettere la salute muscolare) e a danno ossidativo a livello cellulare (che può favorire la sarcopenia, uno dei principali componenti della fragilità). L’iperomocisteinemia è stata associata anche a un rischio

aumentato di declino cognitivo e demenza, entrambe condizioni strettamente legate alla fragilità nell’anziano. Poiché la fragilità implica una compromissione delle funzioni motorie e cognitive, l’iperomocisteinemia può influenzare negativamente l’equilibrio e la coordinazione motoria, aumentando il rischio di cadute. I livelli di omocisteina sono strettamente legati alle concentrazioni di vitamina B12, folati e vitamina B6, che regolano il metabolismo dell’omocisteina. Deficienze di queste vitamine, frequenti negli anziani, possono aggravare l’iperomocisteinemia.

L’iperomocisteinemia è spesso correlata a un’infiammazione sistemica cronica di basso grado, che è anche una caratteristica tipica della fragilità nell’anziano. L’infiammazione può promuovere il deterioramento muscolare, osseo e cognitivo, tutti aspetti che contribuiscono alla condizione di fragilità. Nonostante la correlazione, non esiste ancora una chiara evidenza di causalità diretta tra iperomocisteinemia e fragilità. L’iperomocisteinemia sembra essere un marker indipendente di rischio per la fragilità negli anziani, associata a vari processi patologici come la sarcopenia, il declino cognitivo e l’infiammazione. Il trattamento con vitamine del gruppo B, che può ridurre i livelli di omocisteina, rappresenta una potenziale strategia per mitigare il rischio di fragilità, anche se ulteriori studi sono necessari per stabilire un approccio terapeutico definitivo.

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