La riduzione del danno da tabacco – Cosa è e cosa deve sapere lo specialista

Le Malattie Non Trasmissibili (Non Communicable Diseases, NCD) – principalmente malattie cardiovascolari, tumori, malattie respiratorie croniche e diabete – sono la principale causa di morte in tutto il mondo.

Più di 36 milioni muoiono ogni anno di malattie non trasmissibili (63% dei decessi globali), inclusi 14 milioni di persone che muoiono troppo giovani prima dei 70 anni. Più del 90% di queste morti premature da malattie non trasmissibili si verificano nei paesi a basso e medio reddito, e avrebbe potuto essere ampiamente prevenuto.

La malattia cardiovascolare (CardioVascular Disease, CVD) è la principale causa di mortalità e morbilità in tutto il mondo. Si stima che 17,9 milioni di persone siano morte di CVD nel 2016, rappresentando il 31% di tutti i decessi globali. Di questi decessi, l’85% è dovuto a infarto e ictus. Ogni anno a 3,5 milioni di persone nella UE viene diagnosticato un cancro e 1,3 milioni di persone muoiono ogni anno a causa del cancro. In effetti, il 40% di noi rischia di affrontare questa malattia in qualche fase della vita^1-4.

La prevenzione rappresenta (insieme alla diagnosi precoce, al trattamento, al miglioramento della qualità di vita dei pazienti) una fase chiave nella gestione delle NCD, in particolare le cardiovascolari e neoplastiche. Su queste ultime si concentra anche la recente iniziativa della Comunità Europea “Europe’s Beating Cancer Plan”: il Commissario per la Salute e la Sicurezza Alimentare S. Kyriakides ha dichiarato: “Dobbiamo fare di più sulla prevenzione – dobbiamo concentrarci sul controllo del tabacco, l’esercizio fisico e una dieta più sana e sottolineare la necessità di aumentare la copertura vaccinale”⁴.

I più importanti fattori di rischio comportamentali di malattie cardiache, ictus e di molte neoplasie sono l’uso del tabacco, la dieta inadeguata, l’inattività fisica, e l’abuso di alcol. Gli effetti dei fattori di rischio comportamentali possono manifestarsi negli individui come aumento della pressione sanguigna, aumento della glicemia, aumento dei lipidi nel sangue, sovrappeso e obesità. Questi “fattori di rischio intermedi” possono essere misurati nelle strutture di assistenza primaria e indicano un aumento del rischio di sviluppare infarto, ictus, insufficienza cardiaca e altre complicanze^5-6.

Il fumo di sigaretta rappresenta la singola più largamente prevenibile causa di malattie cardiovascolari e di tumore e la cessazione è uno degli interventi più efficaci per ridurne il rischio^7-9.

E’ stato ampiamente riconosciuto che gli effetti nocivi del fumo di sigaretta sulla salute non sono principalmente indotti dalla nicotina ma dalle sostanze tossiche prodotte durante la combustione del tabacco^10-12 e definite dalla Food and Drug Administration (FDA) statunitense come “Harmful or Potentially Harmful Constituents” (HPHC). 79 di queste sostanze sono classificate cancerogene, 25 come tossiche per l’apparato respiratorio e 12 tossiche per l’apparato cardiovascolare¹³.

L’ideale per tutti i fumatori è smettere completamente e, per molti decenni, la strategia principale per ridurre i danni causati dal fumo di sigaretta si è concentrata sulla prevenzione dell’iniziazione al fumo e sulla promozione della cessazione.

Attualmente esistono delle specifiche linee guida per il trattamento della dipendenza dal tabacco, che stabiliscono dei componenti chiave: 1) aspetti educazionali, intervento informativo, apprendimento; 2) sostegno comportamentale; 3) Nicotine Replacement Therapy – NRT e farmaci¹⁴.

La terapia nicotinica sostitutiva (NRT) si basa sulla somministrazione di nicotina sotto forma transdermica (cerotti), orale (gomma, losanghe, compresse sublinguali, inalatori) e in alcuni paesi come spray nasale.

I farmaci attualmente autorizzati in Italia sono bupropione e vareniclina.

Il bupropione è un farmaco abitualmente usato per il trattamento della depressione che si è mostrato efficace per la cessazione dal fumo di tabacco. Questo farmaco è autorizzato per l’uso combinato a NRT¹⁴.

La vareniclina è un agonista parziale del recettore nicotinico α4β2 usato come monoterapia per la cessazione dal fumo di tabacco con un’efficacia rispetto al placebo che risulta essere superiore ad altre monoterapie di prima linea¹⁴.

La vareniclina, accompagnata dal counselling, è attualmente rimborsata dal SSN se prescritta da un Centro Antifumo (CAF).

L’efficacia della NRT e dei farmaci è indiscussa ma non risulta completa in tutti i soggetti trattati ed è di durata alquanto breve, con elevate percentuali di ricadute: l’efficacia della NRT e dei farmaci in termini di cessazione ha la tendenza a diminuire significativamente a 1 anno dopo il trattamento¹⁵.

Purtroppo, nonostante tutti gli sforzi fatti fino ad oggi, la percentuale di fumatori di sigarette che riesce effettivamente a smettere rimane molto bassa (in Italia solo il 9,6% a sei mesi dal tentativo di smettere)¹⁶.

È questo lo scenario in cui la strategia di riduzione del danno può essere adottata con lo scopo di ridurre gli effetti negativi sulla salute del consumo di tabacco.

La riduzione del danno si riferisce quindi agli interventi volti a ridurre gli effetti negativi dei comportamenti di salute senza necessariamente estinguere tali comportamenti problematici in modo completo o permanente¹⁷.

La stragrande maggioranza della letteratura si è concentrata sulla riduzione del danno conseguente ad uso di droghe e su specifiche strategie di riduzione del danno, come lo scambio di siringhe, piuttosto che sulla filosofia di riduzione del danno nel suo insieme. Ma i principi della riduzione del danno sono stati applicati anche all’abuso di alcol, ai disturbi alimentari e iniziano ad essere considerati anche per il tabagismo, espandendo la sua applicazione ad altri comportamenti a rischio per la salute e ad un pubblico sanitario più ampio.

Il concetto di riduzione del danno è diventato importante negli anni ’70 e ’80 in risposta a malattie infettive come l’epatite B e l’HIV. Ma l’adozione di questo approccio è divenuta comune ad esempio in oncologia. Basti pensare alla vaccinazione contro il papilloma virus umano per l’eliminazione del carcinoma della cervice uterina^18,19, ai mezzi di protezione solare per la riduzione del rischio di melanoma²⁰ e di altri tumori cutanei²¹ e infine all’uso di protezioni individuali e collettive per ridurre l’esposizione occupazionale alle Ammine aromatiche e quindi il rischio, fra gli altri, di carcinoma della vescica²².

Sebbene sia più spesso applicata in questi contesti, la si inizia a considerare anche per il problema della riduzione del rischio legato al fumo di tabacco (Tobacco Harm Reduction – THR)^23,24.

Per i fumatori non interessati ad utilizzare terapie per la cessazione, è stato raccomandato di discutere l’uso di prodotti non combustibili del tabacco, nell’ambito dell’algoritmo per la cessazione²⁵.

La logica del THR è semplice e convincente. Come affermò lo psichiatra Michael Russell, un pioniere nel campo, “le persone fumano per la nicotina ma muoiono per il catrame”²⁶.

Sebbene l’uso di nicotina comporti un rischio per i gruppi vulnerabili (ad esempio, con malattie cardiovascolari o durante la gravidanza), questo rischio è sostanzialmente inferiore al rischio posto dal continuare a fumare sigarette. La nicotina di per sé è priva di effetti cancerogeni nei modelli animali, anche a lungo termine^27-29.

Le evidenze disponibili nell’uomo, indicano anche che la nicotina, se somministrata tramite prodotti per NRT approvati dalla FDA, non pone un rischio aumentato di sviluppo di tumori³⁰.

Pertanto, l’obiettivo del THR è di far passare completamente i tabagisti incalliti a consumare nicotina con modalità diverse dalla combustione del tabacco, in modo da ridurne significativamente l’esposizione ai prodotti della combustione e quindi, potenzialmente, il danno derivante.

Il primo prodotto a essere stato utilizzato a tal fine è appunto lo Snus. Si tratta di un sistema del tabacco smoke-free, che viene utilizzato in Svezia da più di 100 anni. Non è né il risultato di una specifica tecnologia né di un’innovazione: consiste in piccoli sacchetti di polvere di tabacco che vengono posizionati sotto il labbro superiore, a contatto con la gengiva, consentendo l’assorbimento prolungato di nicotina³¹.

Lo Snus è il primo prodotto del tabacco ad essere regolamentato dal Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act (FSPTCA) degli Stati Uniti per la presentazione di domande di prodotti del tabacco a rischio modificato (Modified Risk Tobacco Products, MRTP)³². La conclusione della valutazione della FDA è stata: “l’uso di Snus al posto delle sigarette espone l’utente a un minor rischio di cancro alla bocca, malattie cardiache, cancro ai polmoni, ictus, enfisema e bronchite cronica“³³.

I dati epidemiologici disponibili in Europa indicano che l’uso diffuso dello Snus in Svezia, rispetto alle sigarette, potrebbe spiegare la bassissima incidenza di cancro ai polmoni (29% contro 66% nei maschi; 28% contro 26% nelle femmine), rispetto a altre nazioni³¹.

Al fine di ridurre l’esposizione ai prodotti della combustione nelle persone che non sono in grado di smettere di fumare, negli anni sono stati sviluppati anche alcuni sistemi che evitano la combustione. Consentono ai fumatori di inalare un aerosol contenente nicotina ma senza produzione di fumo e cenere.

I primi sistemi smoke-free ad essere sviluppati e introdotti nel mercato furono le cosiddette sigarette elettroniche (E-cigs). Questi sistemi sono alimentati da batterie ricaricabili, che contengono un meccanismo attivato per inalazione, che riscalda la cartuccia-serbatoio contenente un liquido, producendo così il vapore inalato dal device. Il liquido delle E-cigs contiene generalmente glicole propilenico e/o glicerolo, con o senza nicotina e con o senza aromi³⁴. Le sostanze nocive o potenzialmente dannose sono risultate significativamente inferiori a quelle presenti nel fumo di sigaretta. L’uso di E-cig si è anche accompagnato da un ridotto consumo di sigarette e ha favorito l’astinenza dal fumo di sigaretta senza eventi avversi importanti³⁵.

Più recentemente, sono stati sviluppati sistemi alternativi, basati su sistemi a tabacco riscaldato (Heated Tobacco Products – HTP). Generano un aerosol contenente nicotina, ma partendo dal riscaldamento controllato di particolari stick di tabacco, che subiscono un metodo di lavorazione diverso rispetto al tradizionale trinciato. Ancora una volta si evita la combustione senza produzione di fumo e cenere, riducendo così notevolmente l’esposizione alle sostanze nocive prodotte dalla combustione del tabacco³⁶.

Il tabacco viene riscaldato a temperature molto inferiori a quelle necessarie per innescare la combustione (<350°C). Dal punto di vista del fumatore, il prodotto ha il vantaggio di catturare da vicino il sapore, l’esperienza sensoriale e i rituali delle sigarette, che insieme alla ridotta esposizione a sostanze tossiche è l’altra condizione essenziale per garantire la piena accettabilità del sistema da parte del tabagista e quindi aumentare le chance di successo della strategia di THR³⁷.

La FDA ha recentemente autorizzato la commercializzazione di un sistema HTP, sulla base delle linee guida per la presentazione dei prodotti del tabacco a rischio modificato, con informazioni sull’esposizione ridotta, affermando che: “il sistema riduce significativamente la produzione di sostanze chimiche nocive e potenzialmente dannose rispetto al fumo di sigaretta. Inoltre, gli studi hanno dimostrato che il passaggio completo dalle sigarette combuste a questo sistema, riduce significativamente l’esposizione dell’organismo a 15 specifiche sostanze chimiche nocive e potenzialmente dannose. La valutazione tossicologica ha anche rilevato che, rispetto al fumo di sigaretta, gli aerosol contengono livelli notevolmente inferiori di potenziali agenti cancerogeni e sostanze chimiche tossiche che possono danneggiare i sistemi respiratorio o riproduttivo”³⁸.

Le evidenze disponibili inducono quindi a ritenere che questi prodotti smoke-free possano costituire una valida strategia per il THR, sebbene molti clinici, gruppi di advocacy dei pazienti ed Enti Regolativi mantengano una posizione ferma sulla totale astinenza da qualsiasi tipo di prodotti del tabacco come l’unico modo per combattere le malattie tabacco correlate^39-43.

Altri invece pensano che una strategia di riduzione del rischio più pragmatica potrebbe essere più produttiva, almeno nel breve termine^44-45.

Questo secondo approccio strategico considera il concetto di rischio/riduzione/minimizzazione del rischio, anche e soprattutto per il sistema cardiovascolare, un obiettivo da perseguire nelle persone che non riescono a smettere di fumare, fornendo prodotti che contengono ancora nicotina ma che sono sostanzialmente meno tossici delle sigarette²⁶.

In effetti, sempre più elevato è il numero di Autorità Sanitarie/Società Scientifiche che hanno accolto quest’ultimo approccio come un modo più pragmatico per combattere i danni causati dal fumo di sigaretta: USA, Canada, Regno Unito, Nuova Zelanda, Australia, Norvegia e Francia^46-52.

Il THR produce chiare implicazioni per le politiche di controllo del tabacco, che richiede un riorientamento di queste politiche, iniziando con un ritorno alle loro radici di minimizzazione del danno. Un principio fondamentale di minimizzazione del danno è che la politica, la regolamentazione e la difesa siano basate sulla scienza e proporzionali al grado di danno del prodotto, con le strategie più restrittive che si applicano ai prodotti più dannosi²³.

La sfida chiave è attuare politiche che massimizzino il flusso netto di allontanamento dal fumo e indirizzate alla cessazione. In caso quest’ultima sia inattuabile o fallisca ripetutamente, potrebbe essere considerata l’opzione basata su prodotti che limitino/riducano l’esposizione a sostanze dannose o potenzialmente tali. Si può e si deve trovare un equilibrio per proteggere i giovani fornendo una corretta informazione sui rischi del fumo ma anche informando adeguatamente la Comunità Scientifica e la popolazione in generale sul concetto di riduzione del rischio/danno da tabacco²⁴.

Questo sembra essere l’unico modo per non abbandonare milioni di tabagisti incalliti al loro destino di malattia e mortalità che attualmente continua a mietere milioni di vittime all’anno.

BIBLIOGRAFIA

1. World Health Organization. Who Global NCD Action Plan 2013–2020. Geneva, Switzerland: WHO 2013. https://www.who.int/publications/i/item/9789241506236.
2. GBD 2015 DALYs and HALE Collaborators. Global, regional, and national disability-adjusted life-years (DALYS) for 315 diseases and injuries and healthy life expectancy (HALE), 1990–2015: a systematic analysis for the global burden of disease study 2015. Lancet 2016. 388:1603–1658.
3. GBD 2015 Mortality and Causes of Death Collaborators. Global, regional, and national life expectancy, all-cause mortality, and cause-specific mortality for 249 causes of death, 1980–2015: a systematic analysis for the global burden of disease study 2015. Lancet 2016; 388:1459–1544.
4. Communication from the Commission to the European Parliament and the Council. Europe’s Beating Cancer Plan Brussels, 3 Feb 2021. https://ec.europa.eu/health/sites/health/files/non_communicable_diseases/docs/eu_cancer-plan_en.pdf.
5. World Health Organization. Cardiovascular Diseases (CVDs). Key Fact. 17 May 2017. https://www.who.int/en/news-room/fact-sheets/detail/cardiovascular-diseases-(cvds).
6. OECD Health Policy Studies. Health for everyone? Social inequalities in health and health systems 2020. https://www.oecd-ilibrary.org/sites/3c8385d0-en/1/2/1/index.html?itemId=%2Fcontent%2Fpublication%2F3c8385d0-en&mimeType=text%2Fhtml&_csp_=b34e17fcb01ce2b733f2804c894c2118&itemIGO=oecd&itemContentType=book&utm_source=Adestra&utm_medium=email&utm_content=Summary%3A%20Health%20for%20Everyone%3F&utm_campaign=What%27s%20New%20-%20Climate%20%26%20Health&utm_term=demo.
7. US Department of Health and Human Services. The Health Consequences of Smoking–50 Years of Progress: A Report of the Surgeon General. Atlanta, GA: US Department of Health and Human Services, Centers for Disease Control and Prevention, National Center for Chronic Disease Prevention and Health Promotion, Office on Smoking and Health; 2014.
8. Kauppinen T et al. Occupational exposure to carcinogens in the European Union. Occup. Environ. Med. 2000 Jan; 57(1):10-8. doi: 10.1136/oem.57.1.10.
9. Bums DM. Epidemiology of smoking-induced cardiovascular disease. Prog. Cardiovasc. Dis. 2003; 46(1): 11-29.
10. McNeil A. Reducing Harm from Nicotine Use. Fifty Years since Smoking and Health. Progress, Lessons and Priorities for a Smoke-free UK, 2012.
11. Royal College of Physicians, London. Royal College of Physicians. Nicotine without smoke: Tobacco harm reduction. London: RCP, 2016.
12. Rigotti NA, Clair C. Managing tobacco use: the neglected cardiovascular risk. Eur. Heart J. 2013; 34: 3259-326.
13. U.S. Food and Drug Administration. Harmful and Potentially Harmful Constituents in Tobacco Products and Tobacco Smoke: Established List. https://www.fda.gov/tobacco-products/rules-regulations-and-guidance/harmful-and-potentially-harmful-constituents-tobacco-products-and-tobacco-smoke-established-list.
14. SITAB, MN, ENSP. Linee guida per il trattamento della dipendenza da tabacco: edizione italiana. 2020. https://www.tabaccologia.it/PDF/2020_italian%20guidelines.pdf.
15. Rosen LJ, Galili T, Kott J, Goodman M, Freedman LS. Diminishing benefit of smoking cessation medications during the first year: a meta-analysis of randomized controlled trials. Addiction 2018; 113(5): 805-816.
16. Epicentro, Istituto Superiore di Sanità, Sorveglianza PASSI. Smettere di fumare. 2019. https://www.epicentro.iss.it/passi/SmettereFumo.
17. Hawk M et al. Harm reduction principles for healthcare settings. Harm Reduc. J. 2017; 14:70. DOI 10.1186/s12954-017-0196-4.
18. Canfell K et al. Mortality impact of achieving WHO cervical cancer elimination targets: a comparative modelling analysis in 78 low-income and lower-middle-income countries. Lancet 2020 Feb 22; 395: 591-603.
19. Arbyn M, Xu L, Simoens C, Martin-Hirsch PPL. Prophylactic vaccination against human papillomaviruses to prevent cervical cancer and its precursors (Review).  Cochrane Database of Systematic Reviews 2018, Issue 5. Art. No.: CD009069. DOI: 10.1002/14651858.CD009069.pub3.
20. Watts CG et al. Sunscreen Use and Melanoma Risk Among Young Australian Adults. JAMA Dermatol. 2018 Sep; 154(9): 1001–1009.
21. Narayanan DL, Saladi RN, Fox JL. Ultraviolet radiation and skin cancer. Int. J. Dermatol.  2010, 49, 978–986.
22. Boffetta P, Jourenkova N, Gustavsson P. Cancer risk from occupational and environmental exposure to Polycyclic Aromatic Hydrocarbons.  Cancer Causes Control. 1997 May;8(3):444-72. doi: 10.1023/a:1018465507029.
23. McNeill A. Harm Reduction. Br. Med. J. 2004; 328: 885-887.
24. Abrams DB, Glasser AM, Pearson JL et al. Harm minimization and tobacco control: reframing societal views of nicotine use to rapidly save lives. Annu. Rev. Public Health 2018; 39: 193-213.
25. Barua RS et al. 2018 ACC Expert Consensus Decision Pathway on Tobacco Cessation Treatment. J. Am. Coll. Cardiol. 2018; 72(25): 3332-3365.
26. Russell M. Low-tar medium-nicotine cigarettes: a new approach to safer smoking. Br. Med. J. 1976; 1:1430-1433.
27. Maier CR et al. Nicotine does not enhance tumorigenesis in mutant K-ras-driven mouse models of lung cancer. Cancer Prev. Res. 2011 Nov; 4(11): 1743-1751.
28. Murphy SE et al. Chronic Nicotine Consumption does not Influence 4-(Methylnitrosamino)-1-(3-pyridyl)-1-butanone Induced Lung Tumorigenesis. Cancer Prev. Res. 2011 Nov; 4(11): 1752-1760.
29. Waldum HL et al. Long-term effects of inhaled nicotine. Life Sci 1996; 58(16): 1339-1346.
30. Murray RP, Connett JE, Zapawa LM. Does nicotine replacement therapy cause cancer? Evidence from the Lung Health Study. Nicotine Tob. Res. 2009 Sept; 11(9): 1076-1082.
31. Clarke E et al. Snus: a compelling harm reduction alternative to cigarettes. Harm Reduction J. 2019; 16:62. https://doi.org/10.1186/s12954-019-0335-1.
32. U.S. Family Smoking Prevention and Tobacco Control Act (FSPTCA) 2009. https://www.fda.gov/tobacco-products/rules-regulations-and-guidance/family-smoking-prevention-and-tobacco-control-act-overview.
33. U.S. Food and Drug Administration. News Release. FDA grants first-ever modified risk orders to eight smokeless tobacco products. Oct 22 2019. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-grants-first-ever-modified-risk-orders-eight-smokeless-tobacco-products.
34. Hajek P, Etter JF, Benowitz N, Eissenberg T, McRobbie H. Electronic cigarettes: review of use, content, safety, effects on smokers and potential for harm and benefit. Addiction 2014; 109: 1801–10.
35. Hartmann-Boyce J, McRobbie H, Lindson N, Bullen C, Begh R, Theodoulou A, Notley C, Rigotti NA, Turner T, Butler AR, Hajek P. Electronic cigarettes for smoking cessation. Cochrane Database of Systematic Reviews 2020, Issue 10. Art. No.: CD010216. DOI: 10.1002/14651858.CD010216.pub4.
36. Schaller JP et al. Evaluation of the Tobacco Heating System 2.2. Part 2: Chemical composition, genotoxicity, cytotoxicity, and physical properties of the aerosol. Regul. Toxicol. Pharmacol. 2016; 81 Suppl. 2: S27-S47.
37. Berhemi D et al. A Novel hybrid product that heats tobacco through controlled aerosol release (part 2): In vitro biological assessment and comparison with different tobacco-heating products. Food Chemical Tox. 2017; https://dx.doi.org/10.1016/j.fct.2017.05.023.
38. U.S. Food and Drug Administration. News Release. FDA Authorizes Marketing of IQOS Tobacco Heating System with ‘Reduced Exposure’ Information. 7 July 2020. https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-authorizes-marketing-iqos-tobacco-heating-system-reduced-exposure-information.
39. European Respiratory Society (ERS). ERS Position paper on Tobacco Harm Reduction. 2019. https://www.ersnet.org/news-and-features/news/ers-position-paper-on-tobacco-harm-reduction-2/.
40. Tobacco Control Legal Consortium. Fact Sheet. International Tobacco Control Organizations & Resources. https://www.publichealthlawcenter.org/sites/default/files/resources/tclc-fs-international-tobacco-resources-2013_0.pdf.
41. Patanavanich R, Glantz S. Successful countering of tobacco industry efforts to overturn Thailand’s ENDS ban. Tob. Control. 2020 Nov 23; tobaccocontrol-2020-056058. doi: 10.1136/tobaccocontrol-2020-056058. 
42. Ministero della Salute. Tabagismo. 31 Maggio 2021. https://www.salute.gov.it/portale/fumo/dettaglioContenutiFumo.jsp?lingua=italiano&id=5579&area=fumo&menu=vuoto.
43. Tobacco Control Laws. India. Litigation. https://www.tobaccocontrollaws.org/litigation/advancedsearch/?country=India.
44. McNeill A et al. Evidence review of e-cigarettes and heated tobacco products 2018. A report commissioned by Public Health England, 2018. London: Public Health England. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/684963/Evidence_review_of_e-cigarettes_and_heated_tobacco_products_2018.pdf.
45. Middlekauff HR. Counterpoint: does the risk of electronic cigarettes exceed potential benefits? No. Chest 2015; 148: 582-584.
46. Gottlieb S. Speech: Protecting American Families: Comprehensive Approach to Nicotine and Tobacco. 28 June 2017. https://www.fda.gov/news-events/speeches-fda-officials/protecting-american-families-comprehensive-approach-nicotine-and-tobacco-06282017.
47. Health Canada. Seizing the opportunity: the future of tobacco control in Canada. 22 Feb 2017. https://www.canada.ca/content/dam/hc-sc/documents/programs/future-tobacco-control/future-tobacco-control-eng.pdf.
48. UK Dept of Health. Towards a smoke-free generation. A Tobacco Control Plan for England. July 2017. https://assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/630217/Towards_a_Smoke_free_Generation_-_A_Tobacco_Control_Plan_for_England_2017-2022__2_.pdf.
49. New Zealand Government. New pathway for smokeless tobacco products. https://www.beehive.govt.nz/release/new-pathway-smokeless-tobacco-products.
50. RACGP. Supporting smoking cessation: a guide for health professionals. Chapter 2. Pharmacotherapy for smoking cessation. Recommendation 15. 2020. https://www.racgp.org.au/clinical-resources/clinical-guidelines/key-racgp-guidelines/view-all-racgp-guidelines/supporting-smoking-cessation/pharmacotherapy-for-smoking-cessation.
51. Norvegian Institute of Public Health.Evaluation of harm reduction as a strategic element in tobacco work. 13 Dec 2017. https://www.althingi.is/altext/erindi/148/148-839.pdf.
52. République Français, Institute National du Cancer. Agir pour sa santé contre les risques de cancer. 2021.  https://www.e-cancer.fr/Expertises-et-publications/Catalogue-des-publications/Agir-pour-sa-sante-contre-les-risques-de-cancer.