Medicina low-dose e Psicogeriatria: un binomio possibile?

P. Sapone*, G.A. Di Bella*, R. Carlucci*, A. Abbaldo*, A. Di Stefano*, S. Cerotti*,E. Martinelli*, S. Mondino*, RA Scarpinato*,M. Brandino*, E. Maina*, P. Gareri**, A.M.Cotroneo***

• SC Geriatria OMV – ASL Città di Torino
• ** Geriatra Territoriale Resp. CDCD Cz Lido ASP Catanzaro – Past Presidente Naz. AGE
• *** Direttore SC Geriatria OMV ASL Città di Torino – V. Presidente Naz. AGE – Presidente Sez. Piemonte Valle d’Aosta dell’AIP

1. Introduzione

La psichiatria geriatrica, nota come psicogeriatria o psichiatria dell’anziano, rappresenta una branca medica che si pone come obiettivo principale la prevenzione, la diagnosi, il trattamento e la gestione dei disturbi mentali negli anziani. In particolar modo, la psicogeriatria pone

l’attenzione su ansia, depressione maggiore, disturbi comportamentali, disturbi della memoria e demenze.

Una percentuale crescente della popolazione mondiale ha più di 65 anni e in molti Paesi sono stati sviluppati servizi specialistici di salute mentale per gli anziani. Il modo in cui si sviluppano i servizi dipende in parte da come si sono evolute le strutture sanitarie, dalle finanze, dalla cultura e dagli atteggiamenti nei confronti degli anziani^1.

I progressi nella comprensione delle basi biologiche dell’invecchiamento hanno rivoluzionato il campo della psichiatria geriatrica e ampliato il suo ambito, al fine di promuovere un invecchiamento di successo. L’assistenza all’anziano demente è condizionata da diversi fattori: età, tipo di demenza, comorbilità, condizioni familiari, condizioni socio-economiche, qualità dell’assistenza medica ed efficienza della rete dei servizi del Sistema Sanitario Nazionale²

Mentre la terapia farmacologica mira a correggere i sintomi nelle prime fasi di malattia³, quella non farmacologica (attività ricreative, arte terapia, terapia occupazionale, psicoterapia di supporto, memory training, training procedurale) mira in particolar modo a rallentare

l’evoluzione della disabilità e compensare i disturbi di memoria e disorientamento⁴.

2. Scopo

Lo scopo di questa review è quello di andare a definire e analizzare il ruolo della “Low Dose Medicine”, basata sullo studio di particolari molecole biologiche: citochine, neuropeptidi, ormoni, fattori di crescita. La ricerca farmacologica apre così la strada a una nuova soluzione in ambito terapeutico, utilizzando basse dosi di molecole biologiche che in natura regolano i meccanismi omeostatici dell’organismo⁵.

3. Il ruolo del sistema PNEI

La LDM rappresenta un concetto recente che nasce dalle nuove ricerche nel campo della biologia, della biologia molecolare, della fisiologia e dallo studio della psico-neuro-endocrino- immunologia (PNEI). E’ stato infatti dimostrato come i processi patologici siano influenzati da una varazione delle concentrazioni delle citochine a livello della matrice extracellulare, responsabili a loro volta della variazione dei meccanismi omeostatici⁶. Il “sistema PNEI” costituisce una rete integrata di autoregolazione che mira al mantenimento

dell’ omeostasi dell’organismo in risposta a stimoli di varia natura⁷. Dal un punto di vista funzionale, le citochine, i neurotrasmettitori e gli ormoni rappresentano dei mediatori che interagiscono tra loro al fine di mantenere il sistema in equilibrio. Alla base dello PNEI vi è un cross-talk tra il sistema psiconeuroendocrino e il sistemma immunitario, il quale si basa su tre principi fondamentali⁵:

• Il cross-talk tra cellule, tessuti ed apparati è di tipo bidirezionale⁸
• La diffusione di queste molecole segnale avviene, come detto in precedenza, a livello della matrice extracellulare, di conseguenza qualsiasi alterazione della stessa comporterà un deficit di comunicazione tra sistemi⁹
• L’interazione del ligando al corrispettivo recettore, affinché avvenga la trasduzione del segnale

4. Razionale terapeutico delle citochine a basso dosaggio

Le molecole principalmente utilizzate nella LDM sono rappresentate da citochine somministrate in diluizione attiva a basso dosaggio che, assunte oralmente, possono rimodulare la risposta del sistema immunitario¹⁰

A causa della bassa biodisponibilità di tali molecole (inferiore a 1-2%)¹¹, si ha avuto la necessità di ricorrere alla tecnologia SKA (Sequenzial Kinetic Activation), la quale permette di ottenere buoni risultati utilizzando basse concentrazioni della molecola.

L’ attivazione dei recettori consente l’innesco di meccanismi a catena responsabili del ripristino di tutte le funzioni del sistema PNEI.

L’obiettivo dell’utilizzo clinico delle citochine a basso dosaggio è quello di andare a riequilibrare la concentrazione delle stesse durante un processo patologico, utilizzando la stessa citochina o una citochina antagonista

5. BDNF e invecchiamento cerebrale

Il Fattore Neutrofico Cerebrale (Brain-Derive Neurotrophic Factor – BDNF) è una proteina che viene ad essere codificata dal gene BDNF.

Negli esseri umani, il BDNF è prevalente a livello cerebrale, ed in periferia si può rilevare tanto nel siero quanto nel plasma. Il BDNF regola funzioni fondamentali all’interno del Sistema Nervoso Centrale:

1. Differenziazione delle cellule staminali neuronali
2. Accrescimento e differenziazione neuronale e sinaptica
3. Interventi favorenti per la sopravvivenza dei neuroni già esistenti
4. Il rimodellamento sinaptico
5. L’aumento delle connessioni sinaptiche
6. La differenziazione e l’accrescimento neurale.

Il fattore neurotrofico cerebrale (BDNF) è coinvolto nei processi di apprendimento e della memoria. Infatti, in quelle aree adibite ai processi di memoria, quali ippocampo e aree para ippocampali, è stata riscontrata una diversa espressione di BDNF durante il processo di invecchiamento e nelle patologie psichiatriche¹². Di conseguenza, il BDNF può essere considerato un valido biomarcatore per malattie neurodegenerative, neuropsichiatriche ed in tutte quelle affezioni patologiche in cui la memoria è compromessa.

IL BDNF appartiene a una famiglia di neurotrofine che hanno un ruolo fondamentale nella sopravvivenza e differenziazione delle popolazioni neuronali durante lo sviluppo¹³.Sono stati rilevati alti livelli di questa molecola nell’ippocampo, nell’amigdala, nel cervelletto e nella corteccia cerebrale sia nei roditori che nell’uomo¹⁴, mentre livelli inferiori di BDNF sono stati rilevati in organi come fegato, cuore, polmone¹⁵

Il fattore neurotrofico cerebrale viene dapprima sintetizzato come precursore proBDNF, il quale può essere immagazzinato sia nei dendriti che negli assoni¹⁶ per poi produrre una proteina BDNF matura. Il ProBDNF si lega al recettore p75 NTR, che facilita la LTD (LONG TERM DEPOLARIZATION)¹⁷ e induce l’apoptosi¹⁸. D’altra parte, il BDNF nella sua forma matura si lega ai recettori tirosin-chinasici (TrkB) promuovendo la sopravvivenza cellulare¹⁹

L’invecchiamento favorisce una riduzione della sostanza grigia e dell’ippocampo, facilitando lo sviluppo dei disturbi cognitivi. La diminuzione dei livelli di BDNF che si osserva nei soggetti anziani, si accompagna ad una riduzione dell’espressione del recettore tirosin-chinasico (TrkB)e ad un aumento dei livelli di proBDNF e p75NTR, suggerendo la presenza di ulteriori deficit legati all’età nella via di trasduzione del BDNF e nella maturazione da proBDNF a BDNF¹².

Inoltre, è noto come il BDNF agisca come fattore antiossidante, difatti si assiste ad un suo aumento durante lo stress ossidativo, fenomeno che si verifica nel corso dell’invecchiamento²⁰.

6. BDNF e malattia di Alzheimer

In alcune patologie degenerative come il Morbo di Alzheimer, sono stati riscontrati livelli ridotti di BDNF. In questo caso, i deficit di BDNF sono maggiormente rappresentati a livello dell’ippocampo, della corteccia parietale, della corteccia entorinale, della corteccia frontale²¹, dello striato e della corteccia motoria²². Dati di letteratura evidenziano come i livelli di BDNF siano correlati alla gravità della malattia, alla memoria episodica ed alla patogenesi della stessa, si ritiene infatti che la sotto regolazione di BDNF e proBDNF sia un meccanismo correlato alla malattia di Alzheimer ad esordio precoce²³.

Tuttavia diversi studi hanno evidenziato come alcuni pazienti, nelle fasi iniziali del Morbo di Alzheimer, avessero livelli di BDNF significativamente più elevati²⁴

I monomeri Aβ regolano la funzione sinaptica e rivestono un ruolo fondamentale per la trasmissione neuronale²⁵. Questi ultimi infatti possono attivare il fattore CREB, il quale trascrive e media il rilascio del BDNF.

Nella Malattia di Alzheimer, tanti monomeri di Aβ si associano per formare oligomeri Aβ, i quali sono i principali responsabili della neurotossicità e dell’alterazione della trascrizione da parte di CREB²⁶. Il BDNF protegge dalla tossicità mediata da Aβ, contribuendo alla degradazione degli oligomeri e prevenendo, inoltre, l’iperfosforilazione della tau²⁷. In tal senso, il BDNF supporta così la sopravvivenza neuronale²⁸ e previene l’apoptosi²⁹

Considerando queste ipotesi, potrebbe essere utile in ambito terapeutico l’uso del BDNF nella disfunzione cognitiva legata all’età, tuttavia i limiti sono rappresentati da una scarsa penetrazione della barriera cerebrale del BDNF e dalla breve emivita sul plasma¹²

Sono stati condotti degli studi su modelli murini per valutare la capacità di SKA BDNF a basso dosaggio di superare le barriere biologiche ed agire a livello del SNC. Dai risultati ottenuti si evince come, a basso dosaggio, il BDNF superi la barriera intestinale ed ematoencefalica, migliorando l’attività neuronale, la proliferazione degli astrociti, riduce lo stress ossidativo

attivando l’APOE2 e mantiene i livelli fisiologici delle proteine Tau. Il BDNF low dose raggiunge il SNC già nelle prime 24 ore, aumentando i propri livelli in 48 ore, inoltre permane a livello cerebrale a lungo anche in assenza di trattamento³⁰.

7. Conclusioni

La medicina a basso dosaggio rappresenta una valida strategia terapeutica utile nel controllo dei sintomi dei pazienti affetti da decadimento cognitivo. Infatti, i farmaci a basso dosaggio possono essere utilizzati per i trattamenti a lungo termine.

Tuttavia, l’efficacia di tali farmaci tende a diminuire nelle fasi avanzate di malattia, poiché i meccanismi omeostatici/fisiologici sono gravemente compromessi. La LDM, dunque, aprirà le porte a nuove strategie terapeutiche per tutte quelle malattie, soprattutto su base infiammatoria, dove vi è una compromissione del sistema immunitario.

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