Una rara diagnosi in Geriatria: la Sindrome di Hirata

A.M.Cotroneo** – A.Abbaldo* – R. Carlucci* – P. Sapone* – C. Natale ° – E. Maina* – E. Martinelli – M. Brandino*
* SC Geriatria OMV – ASL Città di Torino; ** Dir. SC Geriatria OMV ASL Città di Torino – ° Psicologa

La sindrome di Hirata o sindrome insulinica autoimmune (IAS) è un disordine endocrino-autoimmune caratterizzato da gravi episodi ipoglicemici da iperinsulinemia endogena in soggetti con un elevato titolo di anticorpi anti-insulina, mai precedentemente trattati con terapia insulinica. È stata diagnosticata, per la prima volta nel 1970, dal medico giapponese Y. Hirata che descrisse un caso di ipoglicemia spontanea con autoimmunità insulinica in un uomo di 47 aa. Subito dopo un secondo caso fu diagnosticato in Norvegia.

La sindrome può essere idiopatica oppure, nei soggetti geneticamente predisposti, scatenata da fattori trigger come infezioni virali o, più spesso, dall’esposizione a farmaci contenenti gruppi sulfidrilici (tra cui metimazolo, captopril, propranololo, acido lipoico). L’80% dei casi coesiste con malattie autoimmuni.

P.I. di anni 77, ex assistente sociale, vive con il marito, aiutati dalla figlia e dalla colf, autonoma nelle ADL. In APR: ipertensione arteriosa, pregressa tiroidectomia subtotale per struma in tiroidite autoimmune; cefalea di lunga data attualmente in terapia con ibuprofene al bisogno; cervicartrosi; vaccinata per SARS -CoV 2 (5 dosi) + infezione Covid paucisintomatica nel 2022; infezione da HP nel 2020 per cui era stata sottoposta a terapia eradicante; IBS con sintomatologia dispeptica funzionale; intolleranza al lattosio; ultima visita endocrinologica a ottobre 2023 per episodi di crisi ipertensive e ipoglicemie (soprattutto intorno alle 11.30 del mattino e di notte), sudorazione profusa ed astenia per cui si consigliavano ECG Holter, RM encefalo con mdc, e dosaggio di metanefrine urinarie (negative); successivo accesso in PS in data 8/10/23 per episodi lipotimici (EE ndr -glicemia 130 non a digiuno- ECG Holter : RS, CPV polimorfe isolate non precoci, CPSV sporadiche, 3 run di TSV di cui il più lungo di 38 bpm), consigliato EcoCG. Allergica ad ASA (orticaria).

Terapia domiciliare: olmesartan/amlodipina, levotiroxina 100 mcg, calcio carbonato, colecalciferolo 10000 UI 20 gtt a settimana, zolpidem, bromazeapm ab, ibuprofene AB. L’ 8/11/23 accede in DEA per diaforesi con malessere e successiva afasia motoria. Esami ematici n.s. tranne per grave ipoglicemia (27 mg/dL) e lieve ipopotassiemia (3 mEq/L) > somministrata glucosata al 33% e poi al 10% con integrazione di potassio > con miglioramento della glicemia e dei sintomi.

Ulteriori accertamenti in DEA: tampone per SARS CoV 2 negativo, ECG: RS FC 70 bpm (isolato battito ectopico), ETG addome negativo, TC encefalo basale negativa (invariata, rispetto ad un precedente controllo recente del 8.10.23 la formazione solida allungata di 2 x 1 cm del ventricolo laterale dx indissociabile dai plessi corioidei), consulenza neurologica: ENO negativo (asimmetria statica fisionomica della rima buccale destra), consigliata RM encefalo.

Il 9/11 ricovero in SC Geriatria per ipoglicemia di ndd. Necessaria infusione continua di glucosata 10% a 63 cc/h per mantenere glicemie accettabili. RM encefalo mdc (gliosi, modesta atrofia cortico-sottocorticale, cisti dei plessi corioidei), TC torace e addome mdc (negativa). Iperinsulinemia (757 microU/mL). Ecoendoscopia per ricerca di insulinoma pancreatico (negativa). TSH 4.05 microIU/mL (vn 0.27-4.2) con fT4 1.9 ng/dL (vn 0.9-1.7).m e AbTPO 120 UI /mL (vn 5-34). Anticorpi antiinsulina positivi (11 U/mL, vn < 2.4). Non individuati fattori scatenanti la positività autoanticorpale (PPI?). Terapia cortisonica (prednisone 25 mg).

Nei giorni successivi miglioramento dei valori di glicemia con progressiva riduzione dell’infusione di soluzione glucosata sino alla sospensione, non più testimoniate ipoglicemie ai controlli delle glicemia capillare (controllata inizialmente ogni 2 ore). In data 13/12: posizionato sensore Freestyle 2 per monitoraggio glicemico e consigliato prednisone 25 mg 1/2 co x 2, con rivalutazione già programmata ad una settimana. Buon controllo dei valori pressori con la terapia in corso. Durante la degenza riscontro di positività al tampone nasale rapido per SARS COV 2 eseguito per contato stretto con positivo, in P.te asintomatica.

La P.te viene dimessa il 14/12/23 con diagnosi di “ipoglicemie sintomatiche in sindrome di Hirata, infezione asintomatica da SARS CoV 2”. Consigliati prednisone 12.5 mg x 2 e monitoraggio dei valori pressori, impostata dieta a basso contenuto di zuccheri rapidi e alto contenuto di fibre, programmato controllo diabetologico a 5 gg e consigliata TC encefalo mdc a 6 mesi per monitoraggio della verosimile cisti dei plessi corioidei.

Ai successivi controlli diabetologici glicemie normalizzate anche dopo sospensione di terapia cortisonica e negativizzazione degli Ab antiinsulina.

La diagnosi differenziale della ipoglicemia con iperinsulinemia deve prendere in considerazione, oltre alla IAS, l’insulinoma (che diversamente dalla IAS non presenta anticorpi antiinsulina e la TC addominale di solito individua una lesione occupante spazio) e con la insulinoresistenza tipo B (presenza di Ab antirecettore per l’insulina, Ab anti-insulina negativi, non lesioni alla TC addome).

Non esiste ad oggi un trattamento standard per la IAS. La sindrome indotta da farmaci può risolversi rapidamente con la sospensione del farmaco. L’ipoglicemia nella IAS è sostenuta dalla dissociazione dei complessi insulina-Ab (per lo più postprandiale) che rilascia insulina biologicamente attiva, è quindi raccomandata una corretta gestione nutrizionale (pasti piccoli e frequenti e riduzione dei carboidrati a rapido assorbimento per evitare rapidi incrementi della glicemia). Nei casi più severi o prolungati può essere utile terapia adiuvante con glucocorticoidi, immunosoppressori (azatioprina), Ab monoclonali (rituximab), plasmaferesi.

La IAS è una rara malattia endocrina la cui incidenza è in aumento verosimilmente anche in relazione al diffuso uso di farmaci (lo spettro dei farmaci correlati alla IAS è in aumento), il che la rende di interesse anche per il geriatra in considerazione della polifarmacoterapia (frequente nella popolazione geriatrica) sia in termini diagnostici sia di prevenzione.